今天，Aurinia宣布其環(huán)孢素衍生物voclosporin在一個(gè)增生性狼瘡腎炎（LN）三期臨床達(dá)到所有一級(jí)、二級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)叫做AURORA的試驗(yàn)招募357位LN患者，在霉酚酸酯和低劑量甾體激素背景上分別使用voclosporin和安慰劑，一級(jí)終點(diǎn)位52周腎應(yīng)答率。結(jié)果voclosporin組應(yīng)答率為40.8%、對(duì)照組為22.5%，所有分層二級(jí)終點(diǎn)也都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分，而二期臨床觀察到的安全問(wèn)題沒(méi)有出現(xiàn)。Voclosporin獲得FDA快速通道資格，AUPH準(zhǔn)備明年上半年申請(qǐng)上市。受此消息影響AUPH收盤(pán)后交易價(jià)格翻了一番。
狼瘡是個(gè)嚴(yán)重自身免疫疾病，其中腎損傷是最主要癥狀之一。專(zhuān)家預(yù)測(cè)這個(gè)試驗(yàn)應(yīng)答率比安慰劑高20%可算大勝、10-20%也足以上市。因?yàn)槎谂R床觀測(cè)到死亡分布不均，所以安全性也是一個(gè)重要考量指標(biāo)。這個(gè)試驗(yàn)用藥組死1人、安慰劑組死5人，令投資者舒了一口長(zhǎng)氣。狼瘡因病理復(fù)雜多年沒(méi)有新藥上市，多個(gè)新機(jī)理藥物在晚期臨床失敗。但今年8月阿斯列康的一型IFN受體抗體anifrolumab在一個(gè)系統(tǒng)性狼瘡三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，而羅氏的CD20抗體Gazyva在一個(gè)叫做NOBILITY二期臨床顯示高于安慰劑22%的應(yīng)答率區(qū)分。所以雖然這個(gè)疾病急需新藥，但也不是沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)。Voclosporin峰值銷(xiāo)售預(yù)計(jì)6.5億美元，幾乎全部來(lái)自LN這個(gè)適應(yīng)癥。
環(huán)孢素是化學(xué)誘導(dǎo)相鄰的早期化合物之一，現(xiàn)在這個(gè)現(xiàn)象被用于藥物發(fā)現(xiàn)的多個(gè)領(lǐng)域，從PROTAC到CAR-T療法的剎車(chē)裝置。環(huán)孢素主要用于器官移植的免疫抑制，但也是艾爾建重磅干眼藥物Restasis的活性成分。早在80年代初環(huán)孢素就開(kāi)始用于LN的臨床試驗(yàn)，雖然看到一些積極結(jié)果，但在雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中沒(méi)有比安慰劑或其它對(duì)照更有效，這些免疫抑制藥物長(zhǎng)期使用的安全性也是未知數(shù)。Voclosporin是環(huán)孢素的一個(gè)簡(jiǎn)單衍生物，只在側(cè)鏈加了一個(gè)乙烯基。2016年雖然在一個(gè)二期試驗(yàn)達(dá)到療效一級(jí)終點(diǎn)，但量效曲線反常、低劑量組療效高于高劑量組。而且療效較好的低劑量組死了10個(gè)病人，高劑量組也死了兩個(gè)病人，而安慰劑組只有一人死亡。所以今天這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有出現(xiàn)安全性問(wèn)題是個(gè)非常重要的結(jié)果。
Voclosporin這個(gè)乙烯基增加了多少活性難以界定，環(huán)孢素如果用這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)很可能療效類(lèi)似，只不過(guò)專(zhuān)利已過(guò)期沒(méi)人愿意再投資開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥。很多藥物的功能不能在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)完全搞清楚，令簡(jiǎn)單換代產(chǎn)品有了用武之地。Gazyva的打法類(lèi)似，這是羅氏一代產(chǎn)品CD20嵌合抗體Rituxan的換代產(chǎn)品，另一個(gè)CD20換代產(chǎn)品Ocrevus則成為首款治療原發(fā)進(jìn)展性（PPMS）硬化癥的藥物。Me-too藥物通常被認(rèn)為是個(gè)回報(bào)較低的投資模式，但對(duì)于機(jī)理復(fù)雜的藥物因?yàn)閷?zhuān)利期內(nèi)適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)不全、后來(lái)產(chǎn)品即使沒(méi)有什么真正優(yōu)勢(shì)也可以憑借落后的優(yōu)勢(shì)（雖然起跑落后但專(zhuān)利更晚到期）進(jìn)入新適應(yīng)癥。當(dāng)然Voclosporin是90年代設(shè)計(jì)合成的化合物，現(xiàn)在專(zhuān)利估計(jì)也得靠劑型、劑量之類(lèi)的保護(hù)。除了上面提到的幾個(gè)例子，King Pharmaceuticals把自己的第n個(gè)上市ACE抑制劑Altace憑借心臟保護(hù)這個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥做成ACEi市場(chǎng)一路主要諸侯也是個(gè)經(jīng)典戰(zhàn)役。
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