11月，全球首次批準(zhǔn)新藥主要集中在美國、中國和歐盟。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)6個(gè)新分子實(shí)體藥物（NME），用于輸卵管通暢性檢測的造影劑Air polymer-type A，用于治療復(fù)雜尿路感染的Cefiderocol，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤的Zanubrutinib，用于治療急性間歇性卟啉癥的Givosiran，用于治療部分發(fā)作性癲癇的Cenobamate，用于治療鐮狀細(xì)胞貧血的Voxelotor。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)NME藥物2個(gè)，分別為治療阿爾茨海默病的Sodium Oligomannurarate，治療慢性髓細(xì)胞性白血病的Flumatinib。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新生物制品2個(gè)，分別為治療地貧的Luspatercept，治療鐮狀細(xì)胞貧血的Crizanlizumab。歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)新**1個(gè)，用于預(yù)防埃博拉病毒感染的rVSV-EBOV。

       01

       Air polymer-type A

       Airpolymer-type A已經(jīng)于2019年11月7日獲得FDA批準(zhǔn)，用于超聲子宮輸卵管造影以評(píng)估已知或懷疑不孕的婦女輸卵管通暢性。該藥由GISKIT B.V.研發(fā)，商品名為ExEm® [1]。

       夫妻不孕病例中，約12~33%是由輸卵管阻塞導(dǎo)致。因此，評(píng)估輸卵管通暢性是檢測不育的常規(guī)項(xiàng)[2,3]。

       ExEm®由羥乙基纖維素組成，是一種回聲造影劑。當(dāng)利用超聲進(jìn)行可視化時(shí)，泡沫將在輸卵管和腹膜腔內(nèi)顯示回聲或明亮信號(hào)[4]。

       ExEm®的獲批是基于兩項(xiàng)子宮輸卵管超聲泡沫造影（HyFoSy）研究。試驗(yàn)A中，2D成像能夠評(píng)估出80%的輸卵管阻塞和92%的輸卵管通暢，3D成像測試分別達(dá)到98%和91%。試驗(yàn)B聯(lián)合2D/3D成像技術(shù)，檢測結(jié)果與試驗(yàn)A相似[4]。

       02

       Luspatercept

       Luspatercept-aamt已經(jīng)于2019年11月08日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療需要定期進(jìn)行紅細(xì)胞移植的β-地貧，商品名為Reblozyl®。該藥最初由Acceleron研發(fā)，之后授權(quán)給新基公司[5]。

       正常人血紅蛋白是由2條α珠蛋白和2條β珠蛋白組成。β-地貧是由于編碼β珠蛋白的基因發(fā)生缺陷或突變，β珠蛋白合成量降低，而α珠蛋白過剩并以包涵體的形式誘導(dǎo)紅細(xì)胞凋亡。該病的世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1/100000，歐盟區(qū)為1/10000，而塞浦路斯（發(fā)病率14%）、撒丁島（10.3%）、東南亞等國家和地區(qū)最為嚴(yán)重[6]。目前，長期輸血聯(lián)合鐵螯合劑、造血干細(xì)胞移植是主要的治療方案，但分別存在鐵沉積和HLA配型困難等缺點(diǎn)。

       Reblozyl®是一種靶向TGF-β家族配體的重組融合蛋白，可以降低Smad2/3信號(hào)通路作用。該藥通過促進(jìn)晚期前體紅細(xì)胞的分化，提升紅細(xì)胞的增生能力[7]。

       Reblozyl®獲批是基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT02604433）。納入地貧患者336位，按2:1接受Reblozyl®或安慰劑。治療組有21%患者的輸血量降低至少33%，而安慰劑組僅有4.5%的患者達(dá)到該指標(biāo)（p<0.0001）[7]。

       Reblozyl®是首個(gè)在美國獲批上市的促紅細(xì)胞成熟藥物，可以緩解病人對(duì)輸血的依賴。

       03

       Cefiderocol Sulfate Tosylate

       Cefiderocol由鹽野義制藥開發(fā)，于2019年11月14日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)雜尿路感染（cUTI），商品名為Fetroja®。此外，該藥還于2019年4月向歐盟EMA遞交了上市申請(qǐng)[8]。

       cUTI常見的致病菌包括大腸桿菌、克雷伯氏菌、假單胞菌等革蘭氏陰性菌，腸球菌等部分革蘭氏陽性菌，主要表現(xiàn)為泌尿生殖系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能異常[9]。臨床上常采用廣譜抗生素、手術(shù)和導(dǎo)尿等方案處理[10]。

       Cefiderocol是一種針對(duì)革蘭氏陰性菌的頭孢菌素類抗生素藥物，并作為鐵載體吸附胞外游離的鐵元素。Cefiderocol可以通過孔道蛋白進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散或者通過鐵載體主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制，進(jìn)入細(xì)菌的周質(zhì)間隙。Cefiderocol是通過與青霉素結(jié)合蛋白家族（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成[11]。

       Cefiderocol的獲批是基于一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)（NCT02321800），448位cUTI住院病人按照2:1接受cefiderocol或imipenem/cilastatin治療。結(jié)果顯示，在治療第7天時(shí)，cefiderocol組有72.6%的患者達(dá)到細(xì)菌學(xué)清除和臨床緩解，而對(duì)照組為54.6%[11]。

       由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的cUTI導(dǎo)致的高死亡率是醫(yī)學(xué)上的挑戰(zhàn)，鹽野義公司相信Fetroja®將成為最佳藥物治療選擇之一。

       04

       Zanubrutinib

       百濟(jì)神州研發(fā)的澤布替尼已經(jīng)于2019年11月14日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），商品名為BrukinsaTM [12]。

       MCL是一種B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，主要發(fā)病人群為中老年。MCL從淋巴結(jié)開始，逐漸向脾 臟、骨髓、血液，甚至食道、腸胃等部位擴(kuò)散。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，MCL約占淋巴瘤的5%[13]。

       BrukinsaTM是一種小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑，可阻斷相關(guān)信號(hào)傳遞，從而抑制惡性增殖B細(xì)胞的生長并殺死腫瘤細(xì)胞[14]。

       BrukinsaTM的獲批是基于一項(xiàng)臨床二期、開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn)（NCT03206970），納入既往治療過的MCL病人86位。結(jié)果顯示，84%的病人實(shí)現(xiàn)瘤塊縮小，中位總緩解期為19.5個(gè)月。另一項(xiàng)單臂試驗(yàn)（NCT02343120）納入32位病人，84%病人瘤塊縮小，中位總緩解期為18.5個(gè)月[14]。

       BrukinsaTM不僅突破了伊布替尼對(duì)其他靶點(diǎn)的副作用，也極大改善了藥物耐受濃度。我國自2015年以來實(shí)行藥政改革，提高了大批國內(nèi)藥企的研發(fā)熱情?；趪鴥?nèi)政策利好的大環(huán)境，BrukinsaTM成為首個(gè)走向海外的中國原研新藥。

       05

       Crizanlizumab

       Crizanlizumab已經(jīng)于2019年11月15日獲得FDA批準(zhǔn)，該藥由Selexys Pharma公司（2012年被諾華收購）開發(fā)，用于治療鐮狀細(xì)胞病患者的血管閉塞危象（VOCs），商品名為Adakveo®[15]。

       鐮狀細(xì)胞貧血是一種復(fù)雜、衰竭性血液遺傳病，累及范圍不僅限于紅細(xì)胞。臨床表現(xiàn)為慢性炎癥、P-選擇素等細(xì)胞粘附蛋白增多、細(xì)胞凝聚、血流堵塞等，導(dǎo)致血管閉塞危象（VOCs）及其他危及生命的并發(fā)癥。VOCs是鐮狀細(xì)胞貧血患者住院的主要誘因，美國每年約有20萬例ER急救[16]。

       Adakveo®是一種靶向P-選擇素的人源化IgG2 kappa型單克隆抗體，可以阻斷P選擇素與其配體如PSGL-1等的相互作用。Adakveo®通過與活化內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上的P選擇素結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞和白細(xì)胞的凝聚[17]。

       Adakveo®獲批是基于一項(xiàng)SUSTAIN臨床研究（NCT01895361）。治療組和安慰劑組相比，VOC年發(fā)生率中位數(shù)較低（1.63 vs. 2.98，p = 0.010）。治療組約有36%的病人發(fā)生VOC事件，而安慰劑組為17%。治療組和安慰劑組首次出現(xiàn)VOC的中位時(shí)間分別為4.1個(gè)月和1.4個(gè)月[17]。

       Adakveo®是首個(gè)靶向P-選擇素的單抗藥物，對(duì)于SCD領(lǐng)域的藥物研發(fā)具有啟發(fā)意義。

       06

       Givosiran

       Alnylam研發(fā)的givosiran已經(jīng)于2019年11月20日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人急性肝卟啉癥（AHP），商品名為Givlaari®[18]。

       AHP是一種極為罕見的遺傳病，危及病人生命和生活質(zhì)量。AHP有四種類型：急性間歇性卟啉癥（AIP）、遺傳性糞卟啉癥（HCP）、多變性卟啉癥（VP）和常染色體隱性遺傳的5-氨基乙酰丙酸脫水酶缺陷型卟啉癥（ADP）。AHP的整體發(fā)病率為5/10萬人，AIP、HCP和VP的遺傳外顯率很低，約90%以上攜帶致病性突變的雜合子可無癥狀生存[19]。

       Givlaari®是一種5-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）導(dǎo)向的小干擾RNA，可通過RNA干擾的方式來降低肝細(xì)胞內(nèi)升高的ALAS1 mRNA水平[20]。

       Givlaari®獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際試驗(yàn)（NCT03338816）。納入AHP病人94位，按照1:1進(jìn)入治療組或安慰劑組。與安慰劑相比，Givlaari®組的卟啉發(fā)作降低70%[20]。

       RNAi技術(shù)曾被《Science》雜志評(píng)為2001年的十大科技進(jìn)展。2018年8月，Alnylam推出世界首款RNAi藥物patisiran，而givosiran的獲批和其他在研藥物展示出Alnylam的領(lǐng)先地位。Patisiran和givosiran將藥物研發(fā)推向了新的層次，從RNA角度攻克人類疾病。

       07

       Cenobamate

       SK biopharma開發(fā)的Cenobamate已經(jīng)于2019年11月21日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療部分發(fā)作性癲癇，商品名為Xcopri®[21]。

       癲癇是一種短暫的腦部異常電位活動(dòng)，可以引起不受控制的活動(dòng)、異常思考、行為和感覺等。局部癲癇常常起始于腦部的受限位點(diǎn)。根據(jù)美國CDC統(tǒng)計(jì)，美國約有300萬癲癇患者，其中60%的病人采取AED藥物后依然發(fā)作[22]。

       Cenobamate通過抑制電壓門控鈉流進(jìn)而降低重復(fù)性神經(jīng)元放電，同時(shí)也是γ-氨基丁酸（GABA）離子通道的正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。然而，cenobamate治療癲癇的具體機(jī)制尚不清楚[23]。

       Cenobamate的安全性和療效性評(píng)估是基于兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入病人655位（試驗(yàn)1，NCT01866111；試驗(yàn)2，NCT01397968）。試驗(yàn)1中，200 mg治療組和安慰劑組在28天時(shí)的癲癇頻率中位數(shù)分別下降55.6%和21.5%（p< 0.0001）；試驗(yàn)2中，安慰劑組下降24.3%，100 mg組下降36.3%（p= 0.006），200 mg組下降55.2%（p< 0.001），400 mg組下降55.3%（p< 0.001）[23]。

       Xcopri®是韓國首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物，為局部癲癇治療提供新的選擇。

       08

       Voxelotor

       Voxelotor已經(jīng)于2019年11月25日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人和12歲及以上兒科患者的鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）。該藥由Global Blood Therapeutics研發(fā)，商品名為Oxbryta®[24]。

       在美國有近10萬人受SCD影響，全球約有數(shù)百萬人受累及，尤其是非洲地區(qū)[25]。SCD是一種遺傳性血液病，表現(xiàn)為血紅蛋白異常并聚合，紅細(xì)胞呈現(xiàn)鐮刀狀，降低紅細(xì)胞的供氧能力[26]。

       Oxbryta®是一種鐮狀血紅蛋白（HbS）阻聚劑，與HbS按照1：1結(jié)合，通過提高血紅蛋白對(duì)氧的親和力進(jìn)而抑制聚合作用[27]。

       Oxbryta®獲批是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)（NCT 03036813）。274位病人分別接受Oxbryta® 1500 mg、900 mg和安慰劑治療。1500 mg治療組的血紅蛋白緩解率為51.1%，而安慰劑組為6.5%（p < 0.001）[27]。

       本月度，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩個(gè)用于SCD的藥物。Adakveo®是從細(xì)胞凝聚角度緩解VOC癥狀，而Oxbryta®是從血紅蛋白角度緩解蛋白凝聚。