非小細胞肺癌藥物國內(nèi)第三代EGFR-TKI競爭日趨激烈

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作者：海納百川來源：藥渡

2019-12-12

2019年12月10日，艾力斯自主研發(fā)的1類新藥艾氟替尼的憑借優(yōu)秀的臨床II期數(shù)據(jù)提交的上市申請已獲得受理，用于治療第一代或第二代 EGFR-TKI 治療后進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 T790M 突變陽性的 NSCLC 患者。值得一提的是，艾力斯已在2019年5月，完成了11.8億元的首輪融資，由拾玉資本領(lǐng)投。

完成了11.8億元的首輪融資

來源：CDE官網(wǎng)

至此，國內(nèi)三代EGFR-TKI已有1款上市，3款進入NDA階段。根據(jù)艾力斯在2019年ESMO大會公布的最新臨床I/II期臨床數(shù)據(jù)顯示，艾氟替尼ORR（客觀緩解率）可高達76.7%，高于其他幾款同類藥物公開數(shù)據(jù)（奧希替尼/ 艾維替尼/奧美替尼：63%/52%/66.1%）。此次報產(chǎn)為三線治療，而一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的臨床III期研究（CTR20182519）也正在進行中。

國內(nèi)已上市和處于NDA階段的三代EGFR-TKI

T790M位于EGFR與ATP結(jié)合口袋的入口，其邊鏈的大小直接影響EGFR和ATP的結(jié)合能力。T790M突變在空間上阻礙EGFR抑制劑與ATP結(jié)合位點的作用，增加EGFR對ATP的親和力，使細胞對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥。

奧希替尼通過與EGFR酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點的Cys797殘基形成共價鍵結(jié)合，阻斷EGFR T790M突變細胞的信號通路與抑制細胞生長，對于EGFM TKI敏化及T790M二次突變患者有良好的選擇性治療效果，對于普性的EGFR突變也有較好的活性。奧希替尼先獲批三線，至此一線也已獲批（國內(nèi)2019年8月獲批）。

奧希替尼的主要代謝途徑是氧化(占優(yōu)勢CYP3A)和去烷基化，口服給藥后可鑒定兩個重要的活性代謝產(chǎn)物AZ7550和AZ5104，前者與AZD9291治療效果相似，后者對第19外顯子缺失，AZ7550突變體和野生型EGFR表現(xiàn)出更好療效。

奧希替尼的體內(nèi)代謝

（來源：Metabolic Disposition ofOsimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to BindCovalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor）

從結(jié)構(gòu)上看，豪森的奧美替尼通過將甲基替換為環(huán)丙基，因此可降低因代謝產(chǎn)物選擇性差而導致的副作用。艾力斯的艾氟替尼將苯環(huán)改為吡啶環(huán)，且甲氧基的甲基改為三氟甲基。按照專利申請時間，兩者均在奧希替尼進入臨床I期及之前開始立項研發(fā)，臨床前所選擇的參比均為奧希替尼。而艾森的艾維替尼結(jié)構(gòu)差異較大，與韓美已上市的三代EGFR抑制劑Olmutinib及臨床II期無進展的BTK抑制劑Poseltinib結(jié)構(gòu)類似，當時臨床前選擇參比為厄洛替尼。

相關(guān)藥物結(jié)構(gòu)（來源：藥渡數(shù)據(jù)）

奧希替尼自2015年上市之后銷售額快速增長，2018年全球銷售額為18.6億美元，與2017年相比幾乎翻倍，而中國銷售額近20億元。奧希替尼剛進入中國的時候，患者每月費用超5萬元，后于2018年10月經(jīng)醫(yī)保談判與其他16款抗癌藥一起納入醫(yī)保（乙類），降幅高達71%（80 mg），患者治療費用顯著降低。在此預祝國產(chǎn)三代EGFR-TKI藥物順利獲批，未來市場表現(xiàn)如何，非常值得期待。

奧希替尼全球銷售額（來源：藥渡數(shù)據(jù)）