即將過(guò)去的2019年制藥界發(fā)生了不少眼花繚亂的事情，今天我們就回顧一下這一年的進(jìn)展與挫折。支付部門面臨巨大壓力，不得不對(duì)已有標(biāo)準(zhǔn)療法或人群巨大疾病新藥提出更高要求，而部分領(lǐng)域技術(shù)突破令有些傳統(tǒng)頑疾的治療成為可能。這兩個(gè)關(guān)鍵因素決定制藥業(yè)需要向機(jī)理高度清晰、最可能有高價(jià)值區(qū)分的疾病領(lǐng)域傾斜，患者人數(shù)成為次要因素。這與傳統(tǒng)親民的重磅藥物模式完全不同，現(xiàn)在的新藥更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化、奢侈化。一部分患者會(huì)獲取巨大收益先健康起來(lái)，但更多患者需要耐心等待。

       1. 大環(huán)境：限價(jià)壓力空前

       藥品價(jià)格增長(zhǎng)速度多年超過(guò)通脹率，藥品可及性已經(jīng)成為現(xiàn)在一個(gè)主要社會(huì)問(wèn)題。支付部門越來(lái)越將產(chǎn)品高價(jià)值作為先決條件，對(duì)于常見大眾病藥物態(tài)度更為苛刻、除非價(jià)值非常顯著否則用量太大這一條就令支付機(jī)構(gòu)望而生畏。消費(fèi)者自然怨聲載道，民測(cè)中制藥業(yè)聲譽(yù)在所有行業(yè)中墊底。政治家們則對(duì)藥廠口誅筆伐，病救人的行業(yè)被稱作殺人犯。年初特朗普總統(tǒng)威脅允許從海外進(jìn)口廉價(jià)藥物，年底民主黨通過(guò)HR3法案、如果立法將大大降低新藥產(chǎn)出數(shù)量。藥價(jià)是個(gè)復(fù)雜問(wèn)題,和所有復(fù)雜問(wèn)題一樣每個(gè)人都有個(gè)簡(jiǎn)單解決辦法。在此重壓之下, 藥廠一方面承諾每年漲價(jià)不超過(guò)10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和開發(fā)相應(yīng)新技術(shù)。

       2. 適應(yīng)癥：讓一部分患者先健康起來(lái)

       中國(guó)改革開放之初百?gòu)U待興，國(guó)家提出讓一部分人先富起來(lái)的戰(zhàn)略方針，現(xiàn)在制藥業(yè)面臨類似選擇。支付部門倫理上不能選擇哪些疾病有優(yōu)先權(quán)，但要求新藥索價(jià)必須與價(jià)值掛鉤。這在事實(shí)上把優(yōu)先權(quán)給了機(jī)理清楚、病理單一、缺少與標(biāo)準(zhǔn)療法、對(duì)毒副作用較寬容的罕見病。常見大眾病藥物不僅技術(shù)上難以顯示突出價(jià)值，證明這個(gè)價(jià)值也需要大量、高風(fēng)險(xiǎn)投人，逐漸成為罕見投資領(lǐng)域。

       2.1. 慢性病

       按疾病負(fù)擔(dān)看西方主要市場(chǎng)的最主要致死因素是心血管、腫瘤、和老年退行疾病，其中只有腫瘤領(lǐng)域積累了足夠科學(xué)知識(shí)細(xì)分成多種在分子水平相對(duì)單一、可以各個(gè)擊破的疾病，因此成為現(xiàn)在制藥業(yè)投資強(qiáng)度最大、新技術(shù)發(fā)展最快的領(lǐng)域。這個(gè)我們后面詳細(xì)講一下。

       心血管疾病盡管沒(méi)有足夠的分子水平理解，但血壓、血糖、血脂與CVD關(guān)系相對(duì)清楚。間接降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)雖然難度很大、但因藥物的廣譜性仍有不小吸引力。今年最重要進(jìn)展要算PCSK9 RNAi藥物inclisiran顯示長(zhǎng)期療效、安全性、和使用方便性，諾華因此斥資97億收購(gòu)Medicines Company。另一個(gè)重要進(jìn)展是SGLT2抑制劑繼續(xù)顯示廣譜活性如心衰、CKD療效等。諾和諾德的口服GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽上市、Amarin純魚油制劑Vascepa的擴(kuò)展標(biāo)簽也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病藥物開發(fā)難度也是令人生畏，多個(gè)曾被看好的藥物越做窗口越小、商業(yè)前景堪憂。如禮來(lái)類GLP/GCP受體雙激動(dòng)劑雖然二期療效不錯(cuò)但安全劑量窗口非常小、是否能威脅GLP難以預(yù)測(cè)，楊森制藥則將類似藥物HM12525A退還給合作伙伴韓美。頑疾HFpEF擊退若干藥物包括Entresto的挑戰(zhàn)，依然天下無(wú)敵。12月，傳統(tǒng)心血管、糖尿病藥物巨頭賽諾菲宣布退出這兩個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)。

       中樞退行性疾病以AD、PD為主，其中AD投人最大、但損傷也最慘重。諾華/安進(jìn)、百健/衛(wèi)材今年先后終止了BACE抑制劑CNP520、elenbecestat的開發(fā)，基因泰克/AC Immune則終止了粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個(gè)三期臨床。雖然百健/衛(wèi)材在分析了Emerge、Engage之后準(zhǔn)備遞交粉狀蛋白抗體aducanumab，但遭到業(yè)界一片質(zhì)疑聲。中樞藥物在多年沒(méi)有進(jìn)展后2019年發(fā)生了幾個(gè)重要事件。楊森制藥S-氯 胺 酮鼻腔噴霧制劑Spravato在重癥抑郁、Sage的別孕烯醇酮靜脈滴注制劑Zulresso在產(chǎn)后抑郁的上市都是重要里程碑。但這個(gè)領(lǐng)域更多的是挑戰(zhàn)和阻力，Sage的口服換代產(chǎn)品Sage-217在重癥抑郁三期臨床失敗，艾爾健的改良Spravato抗抑郁藥物則失敗三個(gè)三期臨床。

       其它慢性病藥物也面臨類似情況，安進(jìn)/UCB的硬皮蛋白抗體romosozumab雖然批準(zhǔn)上市、但適應(yīng)癥不如原來(lái)預(yù)測(cè)的寬，安進(jìn)后宣布退出CNS研發(fā)。輝瑞/禮來(lái)原來(lái)高度看好的止痛藥NGF抗體因?yàn)榘踩珕?wèn)題只有一個(gè)療效一般的劑量可能獲批、大大影響商業(yè)表現(xiàn)。NASH雖然熱火朝天但真正有商業(yè)潛力的目前看只有甲狀腺素受體激動(dòng)劑。ICPT的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸（Ocaliva）雖然成為第一個(gè)三期臨床成功的NASH藥物，但副作用限制了其商業(yè)前景。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib則失敗兩個(gè)三期和幾個(gè)組合療法二期臨床試驗(yàn)，退出NASH也不令人意外。

       2.2. 罕見病

       罕見病藥物因機(jī)理清楚、標(biāo)準(zhǔn)療法欠缺、毒副作用耐受程度較高、支付部門易接受等原因成為現(xiàn)在大小制藥企業(yè)趨之若鶩的領(lǐng)域?；虔煼?、RNA療法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技術(shù)均指向這一大類疾病，今年最大進(jìn)展是核酸藥物的主流化。多家基因療法被高調(diào)收購(gòu)，一時(shí)間洛陽(yáng)紙貴、可收購(gòu)的基因療法公司明顯不夠用了。FDA批準(zhǔn)了第二個(gè)RNAi藥物Givosiran、inclisiran則有望取代PCSK9抗體這一曾經(jīng)高度看好的藥物，幾乎所有RNAi生物技術(shù)企業(yè)也都與大藥廠建立了合作關(guān)系。基因編輯產(chǎn)品進(jìn)入臨床，雖然大藥廠布局尚在早期、但福泰等企業(yè)已經(jīng)開始搶購(gòu)。mRNA藥物也千呼萬(wàn)喚始出來(lái)，終于公布了一些早期臨床數(shù)據(jù)、包括mRNA抗體。當(dāng)然這些技術(shù)還在早期、必然會(huì)遇到一些bug，Zolgensma今年麻煩事不少。這些新技術(shù)也面臨傳統(tǒng)小分子藥物的威脅，今年FDA批準(zhǔn)輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis和GBT的小分子鐮刀細(xì)胞疾病藥物Oxbryta，羅氏 小分子藥物risdiplam在SMA也顯示與核酸藥物類似療效。

       腫瘤因?yàn)榛A(chǔ)研究投入很大所以現(xiàn)在被分割成大量罕見病。腫瘤領(lǐng)域今年最重要的進(jìn)展是KRAS抑制劑的閃亮登場(chǎng)。KRAS是最常見的變異致癌基因、被制藥界懸賞已久，但成藥性差。今年終于有了突破，AMG510和MRTX849兩個(gè)針對(duì)G12C變異的藥物都報(bào)道不錯(cuò)的早期臨床數(shù)據(jù)。另一個(gè)重要靶點(diǎn)是BTK，百濟(jì)神州上市了第一款中國(guó)企業(yè)獨(dú)立研發(fā)的BTK抑制劑贊步替尼。禮來(lái)、默沙東等巨頭則開始布局一代BTK抑制劑耐藥后市場(chǎng)，默沙東27億收購(gòu)了可逆BTK領(lǐng)先的ArQule、禮來(lái)則買了Loxo。今年首款XPO-1抑制劑XPOVIOTM上市，雖然**不小但畢竟是個(gè)末線選擇。老牌重磅藥物如PD-1、PARP、CDK4/6雖然也在擴(kuò)大適應(yīng)癥或積累生存優(yōu)勢(shì)數(shù)據(jù)、但顛覆性進(jìn)展有限，更多的是默默地?cái)?shù)錢。

       PROTAC今年有兩個(gè)老靶點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)入腫瘤臨床，主要是驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)平臺(tái)。CAR-T則回歸現(xiàn)實(shí)，除了幾個(gè)血液腫瘤抗原外進(jìn)展有限。CAR-T也面臨ADC的威脅，與其說(shuō)這個(gè)技術(shù)平臺(tái)具有顛覆性不如說(shuō)CD19、BCMA是難得的耐擊打靶點(diǎn)。另外CAR-T的生產(chǎn)問(wèn)題到現(xiàn)在也沒(méi)有徹底解決，臨床試驗(yàn)患者退組率太高夸大應(yīng)答率也受到質(zhì)疑。HER2似乎是實(shí)體瘤中最接近CD19的腫瘤抗原，三共的DS8201以高載藥量、高局部**、高免疫激活力在嚴(yán)重耐藥人群產(chǎn)生近100%疾病穩(wěn)定率，被阿斯列康70億收購(gòu)部分權(quán)益、又提前4個(gè)月被FDA批準(zhǔn)。Fc改良的margetuximab、HER2雙抗Z25也在不同方面超過(guò)已有HER2藥物。

       其它罕見病主要進(jìn)展包括囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治療藥物。Reata的Nrf2激活劑Omaveloxolone在多個(gè)ROS相關(guān)罕見病顯示注冊(cè)水平療效，加深業(yè)界對(duì)成藥性的理解。新基的JAK2抑制劑fedratinib上市用于骨髓纖維化，演藝?yán)俗踊仡^。罕見病的極限是單例患者，RNA藥物milasen專門為一位叫做Mila的小患者量身定做。這個(gè)模式雖然還不是主流，但針對(duì)清楚機(jī)理的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)確實(shí)代表未來(lái)、廣譜抗癌藥在某些人眼中已經(jīng)是個(gè)自相矛盾的提法。

       3. 社會(huì)責(zé)任

       根據(jù)現(xiàn)在的技術(shù)水平新藥應(yīng)該是所有奢侈品中最奢侈的產(chǎn)品、找到優(yōu)質(zhì)新藥難度遠(yuǎn)高于找到極品鉆石，但因藥品獨(dú)特功能、可及性是個(gè)必須解決的問(wèn)題。愛馬仕定價(jià)高于99%人口承受能力無(wú)人質(zhì)疑，但Keytruda不行。壟斷是價(jià)格保證，今年幾個(gè)并購(gòu)受到FTC的嚴(yán)格審查。新基被迫拍賣銀屑病藥物Otezla，羅氏收購(gòu)Spark被延遲10個(gè)月。藥品合法壟斷需要專利系統(tǒng)的支持，但專利過(guò)期后應(yīng)該允許仿制藥的快速進(jìn)入以緩解支付壓力。遺憾的是雖然抗體藥物已經(jīng)是藥品支付的大頭，但生物類似藥的監(jiān)管并未與時(shí)俱進(jìn)、美國(guó)市場(chǎng)生物類似藥滲透率不盡人意。阿 片類止痛藥濫用雖然原因復(fù)雜但制藥業(yè)也難脫干系，普渡藥廠今年被罰120億破產(chǎn)、強(qiáng)生也被判罰金數(shù)億。默沙東為非洲地區(qū)幾乎免費(fèi)開發(fā)的埃博拉**上市是個(gè)難得亮點(diǎn)。

       喬治?默克1950年在弗吉尼亞醫(yī)學(xué)院講演的那段名言“藥物不是為了利潤(rùn)、而是為了患者”過(guò)去70年成為制藥工業(yè)的最高理想。但任何行業(yè)生存必須有足夠利潤(rùn)，這段話更應(yīng)該是一個(gè)藥廠獲取利潤(rùn)方式而不是生存方式的指南。默克并沒(méi)有說(shuō)利潤(rùn)不重要，只是說(shuō)獲取利潤(rùn)的最佳路徑不是直接盯著利潤(rùn)、而是首先要考慮能為患者帶來(lái)什么收益。在這個(gè)講演中他還提到藥品可及性問(wèn)題，說(shuō)我們?cè)谡业剿腥硕寄茇?fù)擔(dān)得起的最好藥物前不能停止努力。70年過(guò)去了，藥品價(jià)值和可及性問(wèn)題仍然是決定制藥工業(yè)大事小情的核心驅(qū)動(dòng)力。

       4. 小結(jié)

       現(xiàn)實(shí)與理想總會(huì)有一定差距，否則理想也就失去存在的價(jià)值。月有陰晴圓缺，但制藥業(yè)主流是積極的?，F(xiàn)在多數(shù)新藥顯示明確治療價(jià)值，很多改變疾病進(jìn)程而不僅僅控制癥狀。新技術(shù)令以前根本無(wú)法想象的療效成為現(xiàn)實(shí)，如晚期肺癌患者長(zhǎng)期生存、失明兒童看見彩虹、血友病患者告別出血。盡管可及性是個(gè)問(wèn)題，但社會(huì)總體對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新是認(rèn)同的。FDA經(jīng)常提前數(shù)月批準(zhǔn)急需藥物，資本也在高強(qiáng)度支持高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)的開發(fā)。作為新藥研發(fā)一員我也可以作證科學(xué)家們?cè)诜浅ＥΦ貙ふ蚁乱粋€(gè)Keytruda，只是生命過(guò)程復(fù)雜程度超過(guò)多數(shù)人的想象。FDA今年批準(zhǔn)了45個(gè)新藥，雖然不如去年多但也遠(yuǎn)超歷史平均水平。這說(shuō)明患者、支付、藥價(jià)、資本、藥廠等多方關(guān)系相對(duì)和諧，新藥生態(tài)系統(tǒng)健康情況良好。當(dāng)然制藥業(yè)也有諸多需要改進(jìn)的地方，這正是2020年就要到來(lái)的原因。