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       日前，上海艾力斯生物自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI靶向藥艾氟替尼的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理。目前國(guó)內(nèi)已有6款EGFR-TKI靶向藥獲批上市，阿斯利康的“王牌”、也是唯一一款第三代EGFR-TKI奧希替尼銷售額增長(zhǎng)迅猛。豪森、艾森、艾力斯3款國(guó)產(chǎn)1類新藥已申報(bào)上市，“同臺(tái)競(jìng)技”誰(shuí)更驚艷？正大天晴搶跑，EGFR-TKI靶向藥即將步入第四代。

       6款EGFR-TKI靶向藥，奧希替尼一枝獨(dú)秀

       據(jù)國(guó)家癌癥中心2018年發(fā)布的最新報(bào)告顯示，我國(guó)肺癌每年新發(fā)病例約78.1萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率在所有疾病中均高居榜首，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌比重約80%-85%。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一線治療EGFR基因突變的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方法，目前已被廣泛應(yīng)用于肺癌治療領(lǐng)域。

       表1：全球已上市的EGFR-TKI靶向藥物

       （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、公開(kāi)資料）

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)，經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展，目前全球已上市的EGFR-TKI靶向藥物共分三代：第一代代表藥物為阿斯利康的吉非替尼、羅氏的厄洛替尼、貝達(dá)的埃克替尼。研究結(jié)果顯示，3款一代EGFR-TKI療效相當(dāng)，然而約50%的患者在9-14個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)EGFR-T790M突變引發(fā)的耐藥；第二代代表藥物為勃林格殷格翰的阿法替尼、輝瑞的達(dá)可替尼。二代EGFR-TKI進(jìn)行克服耐藥的初步探索，但副作用相對(duì)較大；第三代代表藥物為阿斯利康的奧希替尼，能有效克服T790M突變導(dǎo)致的耐藥性問(wèn)題。

       從6款EGFR-TKI靶向藥物2018年全球銷售情況看，奧希替尼以18.6億美元領(lǐng)先。據(jù)阿斯利康季度報(bào)數(shù)據(jù)，2019年前三季度，奧希替尼以23.05億美元的全球銷售額成為阿斯利康的頭牌。

   圖：2013-2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端EGFR-TKI靶向藥物銷售情況（單位：億元）

  （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端競(jìng)爭(zhēng)格局）

       目前全球已上市的6款EGFR-TKI靶向藥物均已在國(guó)內(nèi)上市，從近幾年來(lái)中國(guó)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡(jiǎn)稱中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端銷售額看，吉非替尼、?？颂婺峋?017年納入全國(guó)醫(yī)保，2018年銷售額有較大提升；吉非替尼于2018年底已被納入全國(guó)集采實(shí)現(xiàn)大降價(jià)，2019年銷售額或有所下滑；厄洛替尼雖通過(guò)談判也納入全國(guó)醫(yī)保，但近幾年來(lái)銷售額逐年下降；阿法替尼暫未納入醫(yī)保，銷售表現(xiàn)一般；奧希替尼作為唯一一款三代EGFR-TKI靶向藥物，在國(guó)內(nèi)上市后銷售額增長(zhǎng)迅猛。

       奧希替尼是T790M陽(yáng)性NSCLC患者的首選治療藥物，但昂貴的價(jià)格令不少患者“望而卻步”。2018年10月10日，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布通知，將17種抗癌藥納入乙類醫(yī)保范圍，平均降幅56.7%。其中奧希替尼降幅達(dá)71%，由此前的52800元/盒/月降至15300元/盒/月，大大提高了患者的用藥可及性。

       國(guó)產(chǎn)第三代靶向藥嶄露頭角，3款新藥誰(shuí)更優(yōu)秀？

       表2：已申請(qǐng)上市的國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI靶向藥

       （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、公開(kāi)資料）

       隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大及獲批地區(qū)增加，奧希替尼的銷售額增長(zhǎng)迅速，而在國(guó)內(nèi)，該產(chǎn)品通過(guò)談判順利進(jìn)入醫(yī)保目錄，大大提高患者的用藥可及性，市場(chǎng)有望進(jìn)一步放量。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)除了奧希替尼，國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI靶向藥也逐漸嶄露頭角，浙江艾森藥業(yè)的艾維替尼、豪森藥業(yè)的奧美替尼、上海艾力斯生物的艾氟替尼均已申報(bào)上市。

       由艾森醫(yī)藥自主研發(fā)的艾維替尼可靶向EGFR敏感突變（19del、21L858R）和T790M突變，獲得國(guó)家“十二五”、“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持，于2014年9月獲批臨床，2015年分別在中國(guó)和美國(guó)啟動(dòng)I期臨床，其有條件上市申請(qǐng)于2018年6月獲得CDE承辦受理，同年8月被納入優(yōu)先審評(píng)。目前艾維替尼在國(guó)內(nèi)登記的臨床試驗(yàn)共有9項(xiàng)，涉及的適應(yīng)癥包括晚期非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等。

       2019ASCO年會(huì)上，艾維替尼展示其治療中國(guó)EGFR-T790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究結(jié)果：200多例受試者中，90%靶病灶明確縮小，客觀腫瘤緩解率(ORR)為52.2%，疾病控制率(DCR)為88.0%，中位疾病緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為7.64個(gè)月。安全性數(shù)據(jù)顯示，艾維替尼治療受試者報(bào)告的不良事件主要為1級(jí)或2級(jí)，主要不良事件和已批準(zhǔn)上市的EGFR-TKI類似。這一臨床研究結(jié)果表明，受試者接受艾維替尼治療的療效明確，安全性且耐受性良好。

       由豪森藥業(yè)自主研發(fā)的奧美替尼（HS-10296）能夠不可逆地、高選擇性地抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變，避免非選擇性代謝物的產(chǎn)生的同時(shí)更易突破血腦屏障。2019年4月，豪森藥業(yè)遞交奧美替尼有條件上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，同年6月被納入優(yōu)先審評(píng)。目前HS-10296在國(guó)內(nèi)登記的臨床試驗(yàn)共有8項(xiàng)，涉及的適應(yīng)癥包括EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

       2019WCLC大會(huì)公布了奧美替尼二線治療EGFR T790M突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的II期研究結(jié)果。試驗(yàn)納入244名患者，最終182名患者完成治療，總體患者中位治療時(shí)間為9.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為4.7個(gè)月，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的結(jié)果顯示，ORR為68.4%，DCR為93.4%。安全性方面，3級(jí)及以上治療相關(guān)AE發(fā)生率為20.9%，藥物相關(guān)嚴(yán)重AE發(fā)生率為10.2%。此臨床數(shù)據(jù)與奧希替尼AURA17的II期臨床結(jié)果比較，奧美替尼ORR、DCR與奧希替尼比肩，但腦轉(zhuǎn)移控制能力遜于奧希替尼，3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率也高于奧希替尼。

       由上海艾力斯生物自主研發(fā)的艾氟替尼為新型的第三代不可逆、選擇性的EGFR-TKI靶向藥。該產(chǎn)品于2016年9月獲批臨床，其上市申請(qǐng)于2019年12月10日獲得CDE承辦受理，12月17日即擬納入優(yōu)先審評(píng)。目前艾氟替尼在國(guó)內(nèi)登記的臨床試驗(yàn)共有9項(xiàng)，涉及的適應(yīng)癥包括晚期非小細(xì)胞肺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

       2019ESMO年會(huì)公布了艾氟替尼最新1/2期臨床研究數(shù)據(jù)，試驗(yàn)納入130例第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者（劑量爬坡組14例；劑量擴(kuò)展組116例）。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的結(jié)果顯示，劑量擴(kuò)展組116例患者ORR為76.7%，DCR為88.1%，DOR尚未達(dá)到。

       正大天晴搶跑，第四代EGFR-TKI也來(lái)了

       專門針對(duì)T790M突變耐藥的第三代EGFR-TKI靶向藥奧希替尼解決了約50%的EGFR抑制劑耐藥問(wèn)題，不過(guò)腫瘤細(xì)胞在藥物壓力下仍在不斷變異，新的耐藥問(wèn)題隨之而來(lái)，目前在服用奧希替尼患者當(dāng)中，20%-40%會(huì)產(chǎn)生19Del、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S兩種類型的三重突變。

       令人驚喜的是，正大天晴第四代EGFR-TKI靶向藥（TQB3804）在中國(guó)率先步入I期臨床，這意味著，一旦該產(chǎn)品成功獲批上市，使用第三代靶向藥耐藥后的EGFR突變晚期NSCLC患者無(wú)藥可用的困境將得以改善。

       米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，正大天晴TQB3804片臨床申請(qǐng)于2019年4月獲得CDE承辦受理，隨后獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可；同年11月，TQB3804片I期臨床試驗(yàn)登記成功，登記號(hào)為CTR20192284，目前該臨床試驗(yàn)還處于“進(jìn)行中（招募中）”狀態(tài)。

       據(jù)悉，TQB3804不僅能克服第三代EGFR-TKI靶向藥耐藥后產(chǎn)生的兩大類常見(jiàn)三重突變，更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發(fā)的T790M突變。從藥物發(fā)現(xiàn)至IND審評(píng)歷時(shí)整整四年，有望成為破解C797S耐藥突變的第四代EGFR靶向抑制劑。

       在臨床前試驗(yàn)中，TQB3804片對(duì)于19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細(xì)胞所需要的藥物濃度）為0.46nM、0.13nM、0.26nM及0.19nM，這提示TQB3804對(duì)第一代至第三代EGFR-TKI靶向藥耐藥后出現(xiàn)EGFR三重及二重突變的腫瘤細(xì)胞均有不錯(cuò)的抑制能力。