慢性心力衰竭（CHF，簡稱“慢性心衰”）是由各種病因引起心室充盈和射血功能受損，最終導(dǎo)致心室泵血功能低下的疾病，它是冠心病、高血壓、心臟瓣膜病、糖尿病等疾病的嚴重和終末階段。這種被稱為“心臟病最后戰(zhàn)場”的疾病，發(fā)病率和致死率都極高，并且預(yù)后不良，已經(jīng)成為目前嚴重威脅人類健康的疾病之一。

       據(jù)估算，我國成年人心衰患病率為0.9%，全國共有超過1000萬心衰患者，約50%患者在診斷5年后死亡，致死率是乳腺癌、腸癌等癌癥的2~3倍。此外，心衰是引發(fā)患者住院的最主要原因，患者平均每年住院2.4次，全球每年花費在心衰上的資金為1080億美元，其中住院費用占治療費用的60%-70%。

       由于心衰是多種病因造成的綜合征，治療難度非常大。一個世紀以來，人們嘗試了各種方式強化壞死殘余心肌細胞收縮和舒張能力，也試著通過增加排尿、擴張血管的辦法來減輕病變了的心臟的工作負荷，這些治療方案雖不完善，卻是心衰患者僅有的生命燈塔。

       2017年11月25日，相繼橫掃美國和歐洲心衰治療市場后，諾華制藥的心衰新藥諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉片）正式在中國上市。諾欣妥是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），為射血分數(shù)（LVEF）降低的慢性心衰（紐約心臟病協(xié)會NYHA II~IV級，LVEF≤40%）患者提供了全新治療選擇。

       作為近10年來上市的唯一一款針對收縮性心衰的新藥，諾欣妥甫一上市就顯示出成為重磅炸 彈的潛質(zhì)。諾華制藥季度財報顯示，2017年第二季度諾欣妥銷售額達1.1億美元。此外，Elevatepharm 關(guān)于諾欣妥銷售額預(yù)測顯示，2022年諾欣妥的銷售額將達48.81億美元，有望成為心臟病藥物市場的Top1。

       2019年，沙庫巴曲纈沙坦獲得歐洲心臟病學會（ESC）心衰協(xié)會專家共識，被推薦用于新發(fā)心衰及心衰住院患者一線治療。

       諾欣妥治療慢性心衰的原理主要是通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）中的血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶（NEP），發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和尿鈉排泄等作用。與傳統(tǒng)治療方案并無本質(zhì)差異，只是效果更加顯著。

       實際上，傳統(tǒng)心衰治療的“強心、利尿、擴血管”三板斧并不會改善心肌細胞壞死現(xiàn)狀，患者只是在稍舒適的身體狀態(tài)下等待心臟徹底衰竭，并誘發(fā)各臟器衰竭和死亡。

       動物模型構(gòu)建中偶然觀察到的心肌細胞修復(fù)

       上世紀90年初，美國毒理學院院士康裕建教授在一次構(gòu)建心臟毒理研究動物模型的過程中偶然發(fā)現(xiàn)，有幾只按照實驗設(shè)計會死于心衰的小白鼠并沒有如期死去，反而出現(xiàn)了存活狀況更好的趨勢。反復(fù)檢查和測試實驗設(shè)計后，康裕建教授發(fā)現(xiàn)實驗鼠“逆天改命”的原因在于誤服了高含銅飼料。

       進一步解剖實驗鼠后，康裕建教授得到一個驚人的發(fā)現(xiàn)，這個發(fā)現(xiàn)徹底改變了他對于心衰治療的認知，也成為他一項持續(xù)長達30年全新研究的開始?？到淌诎l(fā)現(xiàn)，實驗鼠壞死的心肌細胞出現(xiàn)了修復(fù)。這個發(fā)現(xiàn)無疑是顛覆性的，“我們當時就猜測，銅離子或許與心肌細胞修復(fù)具有一定相關(guān)性。”

       在后來的大量研究中，研究人員逐步找到了銅代謝、銅跨膜轉(zhuǎn)運、如何參與細胞的調(diào)控與表達機制，進一步明確了銅離子與心肌細胞修復(fù)間的這種相關(guān)性的生物學基礎(chǔ)?？翟＝ń淌诎l(fā)現(xiàn)，銅離子與心肌細胞修復(fù)間的相關(guān)性與低氧誘導(dǎo)因子（HIF）相關(guān)。

       HIF在上世紀90年代被科學家發(fā)現(xiàn)，這些科學家因此獲得了2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。HIF是一個機體用于缺氧調(diào)控警戒的核蛋白體，當細胞供氧狀態(tài)正常，HIF會自動代謝掉；一旦感知到細胞缺氧，HIF會進入細胞核，調(diào)控DNA表達。試圖改善缺氧的狀態(tài)

       不過，康教授研究動物缺血性損傷模型時發(fā)現(xiàn)，缺血狀態(tài)導(dǎo)致了HIF上調(diào)，但其下游的銅依賴蛋白表達并沒有上調(diào)。而這些銅依賴蛋白大部分與血管新生有關(guān)，也和纖維化、干細胞歸巢相關(guān)。一旦補充進足夠的銅離子，銅依賴蛋白水平都出現(xiàn)了相應(yīng)上調(diào)，研究人員在缺血性損傷的動物模型上觀察到了去纖維化、血管新生、干細胞歸巢等生物學現(xiàn)象。

       動物器官或許都具有自我修復(fù)能力

       康裕建教授決定將銅離子與心肌細胞修復(fù)相關(guān)性的研究轉(zhuǎn)移到在大型動物上繼續(xù)開展。2008年，康教授回國，受聘成為華西醫(yī)院再生醫(yī)學研究中心主任，逐漸組建起近80人團隊，著手包括銅離子與心肌細胞修復(fù)相關(guān)性在內(nèi)的細胞機制研究。

       將實驗室的研究成果轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用，是康裕建教授回國一個很重要的目標。不過，從頭開始做一款新藥的難度甚至是數(shù)倍于發(fā)生在大藥企中的常規(guī)新藥研發(fā)。

       康教授團隊碰到的第一個困難是構(gòu)建符合條件的心肌缺血性損傷動物模型。與傳統(tǒng)的心肌缺血再灌注動物模型主要限制心臟供血不同，在心肌缺血性損傷動物模型中，研究者需要準確掌握限制心臟供血的時間和血管分支，讓動物心臟特定區(qū)域心肌壞死的同時，保障動物穩(wěn)定存活。

       “心肌壞死面積不能太小，否則機體自動就修復(fù)了；壞死面積也不能過大，否則實驗猴會死。”康裕建教授介紹說。沒有先例可供參照，構(gòu)建這樣動物模型難度極大。“可靠的動物模型是獲得可靠實驗結(jié)論的基礎(chǔ)。”康裕建教授團隊耗時3年，試用70多只實驗猴以后，終于將動物模型構(gòu)建起來，并啟動干預(yù)步驟。研究人員發(fā)現(xiàn)，銅離子的介入可以讓實驗猴損傷區(qū)域瘢痕減少20%左右。

       康裕建教授團隊在此基礎(chǔ)上提出了再生醫(yī)學的全新理論：人體任何組織都具備自我修復(fù)能力。通過重建損傷信號，可以重啟組織的自我修復(fù)。通過自我修復(fù)，達到治療退行性疾病的目的。對多種老年，慢性缺血性損傷有廣泛的應(yīng)用前景。

       基于扎實的前期研究，心衰新藥即將進入II期臨床

       2014年，康裕建教授聯(lián)合陳曉鐘先生開始創(chuàng)立因諾生物，2017年成立北京因諾瑞康生物醫(yī)藥公司（簡稱“因諾生物”），致力于康教授團隊關(guān)于重建損傷信號以重啟組織自我修復(fù)前期研究的成果轉(zhuǎn)化。陳曉鐘先生從事臨床醫(yī)療多年，醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域20多年，對中國醫(yī)療行業(yè)有深入了解，熟悉資本市場。

       因諾生物為康教授團隊前期研究成果構(gòu)建了復(fù)雜的專利壁壘，銅離子重啟心肌細胞修復(fù)的理論距離成藥只差一個合適的遞呈分子。多次試驗后，團隊發(fā)現(xiàn)一款與銅代謝相關(guān)的罕見病小分子藥物在一定劑量之下能夠?qū)崿F(xiàn)銅離子靶向遞呈。盡管尚未在國內(nèi)上市，這款小分子化合物已經(jīng)過了專利保護期，因諾生物按照新適應(yīng)癥和使用劑量申請了專利，作為代號INL1的在研藥物。

       團隊耗時耗力的前期研究并沒有被辜負。目前，美國FDA已經(jīng)允許因諾生物將這一小分子開展臨床試驗，“FDA給予我們的研究很高的評價，他們認可了INL1的再生修復(fù)機制，除了一個二期臨床試驗外，還希望我們試用這種藥物去修復(fù)各種病因造成的心肌細胞損傷。所以史無前例允許我們對所有心臟相關(guān)的疾病進行探索性的臨床試驗。”陳曉鐘先生告訴動脈網(wǎng)。

       恰逢其時的順勢而為恰逢

       陳曉鐘先生指出，心衰是非常難的領(lǐng)域，制藥界把心衰和AZ 并列為高難領(lǐng)域，“因諾生物基于自己30年的基礎(chǔ)研究，才敢于挺進這個領(lǐng)域，我們有相當?shù)陌盐蘸统浞值臏蕚洹?rdquo;

       勇者的前行等來了好運氣。2019年7月FDA修改了心衰終點指南，給予心衰這類致死性疾病患者生活質(zhì)量改善更多，不再強調(diào)全因死亡率改善，而是在藥物安全前提下，將患者癥狀改善作為產(chǎn)品能否上市的主要依據(jù)。“這個改變大大的降低了難度，對于正在進行臨床試驗的因諾生物來說是重大利好。”陳曉鐘先生表示。

       目前，因諾生物正在美國招募射血分數(shù)下降型心衰患者，以完成INL1的II期臨床試驗。“INL1的II期臨床試驗計劃入組200例患者，將在2年內(nèi)完成，”陳曉鐘博士表示，“如果II期臨床數(shù)據(jù)足夠好，我們可以直接申請INL1有條件上市。”

       同時，因諾生物已經(jīng)申報INL1的國際多中心臨床試驗，預(yù)計2020年二季度將在國內(nèi)開展50~100例患者的II期臨床試驗。此外，因諾生物還計劃在近期中發(fā)起多項針對心肌纖維化，心肌病理性肥大等臨床目前難以解決的致死性心臟疾病的探索性實驗。

       據(jù)透露，因諾生物啟動了7000萬至1.2億人民幣的A+輪融資，資金將主要用于INL1的II期臨床試驗和團隊關(guān)鍵崗位人員擴增。