國(guó)際抗體學(xué)會(huì)（The Antibody Society）在2019年11月底發(fā)表報(bào)告，對(duì)抗體領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了分析。根據(jù)報(bào)告，在2020年，將有12款抗體藥物在美國(guó)或歐盟獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。

       不過(guò)，報(bào)告中的2款藥物已在2019年12月份中下旬提前獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，包括：

       ——Padcev（enfortumab vedotin），該藥是一種首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由西雅圖遺傳學(xué)公司與安斯泰來(lái)合作開發(fā)，于12月18日獲加速批準(zhǔn)，較PDUFA目標(biāo)日期提前3個(gè)月，用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者；

       ——Enhertu（trastuzumab deruxtecan），該藥也是一款A(yù)DC，由阿斯利康和第一三共合作開發(fā)，于12月20日獲加速批準(zhǔn)，較PDUFA目標(biāo)日期2020Q2大幅提前，用于治療在轉(zhuǎn)移性疾病中已接受過(guò)2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

       以下是對(duì)該報(bào)告中其余10款抗體藥物進(jìn)行的簡(jiǎn)單梳理，并根據(jù)各公司網(wǎng)站信息進(jìn)行了更新補(bǔ)充。其中，前7款用于非癌癥適應(yīng)癥，后3款用于癌癥適應(yīng)癥。

       1、eptinezumab

       該藥是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向結(jié)合降鈣素相關(guān)基因肽（CGRP），開發(fā)用于偏頭痛的預(yù)防。偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，特征為反復(fù)發(fā)作的劇烈頭痛，多為偏側(cè)。CGRP是一種神經(jīng)肽，已被證明在偏頭痛發(fā)作時(shí)釋放，在偏頭痛病理生理學(xué)中起著重要作用，是偏頭痛藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

       截至目前，已有3款以CGRP及其受體為靶點(diǎn)的單抗類偏頭痛預(yù)防性療法上市，分別為安進(jìn)和諾華Aimovig（靶向CGRP受體）、梯瓦Ajovy（靶向CGRP）、禮來(lái)Emgality（靶向CGRP）。用藥方面，Aimovig和Emgality均每月一次皮下注射，Ajovy可每月一次或每3個(gè)月一次皮下注射。值得一提的是，艾爾建Ubrelvy于上個(gè)月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于成人偏頭痛（有或無(wú)先兆）急性治療，成為首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療偏頭痛發(fā)作的口服CGRP受體拮抗劑。

       eptinezumab由Alder BioPharmaceuticals公司開發(fā)，靈北于2019年9月以19.5億美元將該公司收購(gòu)。該藥通過(guò)靜脈輸注給藥，每3個(gè)月一次，具有快速、完全的生物利用度，對(duì)CGRP的抑制具有高度特異性和強(qiáng)結(jié)合性，在臨床研究中顯示出了差異化的臨床特征，包括在部分患者中顯示出了100%的應(yīng)答率。目前，該藥正在接受美國(guó)FDA的審查，處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年2月21日。如果獲得批準(zhǔn)，eptinezumab將成為第一款每季度一次靜脈輸注的偏頭痛預(yù)防性藥物。

       2、teprotumumab

       該藥是一種全人IgG1單抗，靶向胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R），開發(fā)用于中度至重度甲狀腺眼?。═ED）的治療。TED是一種進(jìn)行性的、致衰性的自身免疫性疾病，由自身抗原激活眼眶內(nèi)細(xì)胞上IGF-1R介導(dǎo)的信號(hào)復(fù)合物引起，導(dǎo)致一系列的負(fù)面效應(yīng)，造成長(zhǎng)期的、不可逆轉(zhuǎn)的損害，包括眼球突出、斜視、復(fù)視甚至失明。

       該藥由Horizon Pharma開發(fā)，2019年3月公布的確認(rèn)性III期OPTIC研究結(jié)果顯示，達(dá)到了主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，teprotumumab治療組患者眼球突出顯著改善（主要終點(diǎn)，p＜0.001）、復(fù)視減少、臨床活動(dòng)評(píng)分降低、生活質(zhì)量改善。來(lái)自II期研究的數(shù)據(jù)顯示，teprotumumab治療使眼球突出和活動(dòng)性TED癥狀（疼痛、腫脹、紅腫、炎癥）取得臨床意義和高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少。

       目前，該藥正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標(biāo)日期為2020年3月8日。之前，F(xiàn)DA已授予teprotumumab治療活動(dòng)性TED的突破性藥物資格、孤兒藥資格、快速通道資格。上個(gè)月，F(xiàn)DA皮膚科和眼科藥物咨詢委員會(huì)（DODAC）以全票通過(guò)、一致支持了teprotumumab治療活動(dòng)性TED的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)。如果獲得FDA批準(zhǔn)，該藥將成為首個(gè)治療活動(dòng)性TED的藥物。

       3、inebilizumab

       該藥是一種人源化單克隆抗體，靶向結(jié)合CD19，開發(fā)用于視神經(jīng)脊髓炎頻譜障礙（NMOSD），這是一種罕見的、破壞性的、補(bǔ)體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫性疾病，在女性中更為常見。該病以復(fù)發(fā)為特征，每次復(fù)發(fā)都會(huì)導(dǎo)致殘疾的逐步累積，包括失明和麻痹，有時(shí)甚至過(guò)早死亡。約80%的NMOSD患者體內(nèi)存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗體，這些自身抗體被認(rèn)為是由漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生，主要與CNS中的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，引發(fā)攻擊，損害視神經(jīng)、脊髓和大腦。

       該藥由Viela Bio公司開發(fā)，與CD19具有很高的親和力，這是一種廣泛表達(dá)于B細(xì)胞的蛋白質(zhì)，包括分泌抗體的漿母細(xì)胞和一些漿細(xì)胞。inebilizumab與CD19結(jié)合后，這些細(xì)胞能迅速?gòu)难h(huán)系統(tǒng)中耗竭。關(guān)鍵性N-MOmentum研究數(shù)據(jù)顯示，在AQP4-IgG4血清學(xué)陽(yáng)性患者中，與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低77%（主要終點(diǎn)，p＜0.0001），在總的治療患者群（包括AQP4-IgG4血清學(xué)陰性患者），與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)降低73%。

       目前，該藥正在接受美國(guó)FDA的審查。在美國(guó)和歐盟，該藥均被授予了治療NMOSD的孤兒藥資格、在美國(guó)還被授予了治療NMOSD的突破性藥物資格。2019年5月，豪森藥業(yè)與Viela Bio達(dá)成戰(zhàn)略合作，將inebilizumab引入中國(guó)開發(fā)，治療NMOSD及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液學(xué)惡性腫瘤適應(yīng)癥。值得一提的是，2019年6月和8月，Alexion公司補(bǔ)體C5抑制劑Soliris獲得美歐監(jiān)管批準(zhǔn)，成為首個(gè)治療NMOSD的藥物，該藥適用于AQP4抗體陽(yáng)性的成人患者。

       4、satralizumab

       該藥是一種抗白介素6受體（IL-6R）人源化單抗，開發(fā)用于NMOSD的治療。NMOSD患者會(huì)經(jīng)歷不可預(yù)測(cè)的嚴(yán)重復(fù)發(fā)，直接導(dǎo)致累積的、永久性的神經(jīng)損傷。該藥可靶向結(jié)合IL-6R從而抑制IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，IL-6是一種細(xì)胞因子，被認(rèn)為在NMOSD的炎癥中起關(guān)鍵作用，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、導(dǎo)致?lián)p傷和殘疾。

       該藥由羅氏開發(fā)，目前正在接受美國(guó)FDA的審查、歐盟EMA的加速評(píng)估。在美國(guó)和歐盟，該藥均被授予了治療NMOSD的孤兒藥資格，在美國(guó)還被授予了治療NMOSD的突破性藥物資格。來(lái)自2項(xiàng)全球性III期臨床研究（SakuraStar，SAkuraSky）的數(shù)據(jù)，分別證實(shí)了satralizumab作為單藥療法以及與基線免疫抑制劑聯(lián)合治療的療效和安全性：（1）SakuraStar研究顯示，在整個(gè)研究人群中，與安慰劑相比，satralizumab單藥治療將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低55%，在AQP4-IgG4血清學(xué)陽(yáng)性患者中將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低74%；（2）SAkuraSky研究顯示，在整個(gè)研究人群中，與安慰劑+基線免疫抑制劑相比，satralizumab+免疫抑制劑治療將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低62%，在AQP4-IgG4血清學(xué)陽(yáng)性患者中將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低79%。

       在美國(guó)和歐盟，Soliris是唯一被批準(zhǔn)治療NMOSD的藥物，該藥通過(guò)靜脈輸注給藥，維持期每2周給藥一次。satralizumab通過(guò)皮下注射給藥，每四周一次，如果獲得批準(zhǔn)，對(duì)患者和護(hù)理人員將是一個(gè)更方面的治療選擇。不過(guò)，Alexion公司也在開發(fā)Soliris升級(jí)版產(chǎn)品Ultomiris（靜脈輸注，每8周給藥一次）以及皮下注射劑型Ultomiris?？梢灶A(yù)見，在2020年，NMOSD領(lǐng)域必將上演一場(chǎng)激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

       5、leronlimab（PRO140）

       該藥是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向阻斷趨化因子受體5（CCR5），這是一種細(xì)胞受體，在HIV感染、腫瘤轉(zhuǎn)移和其他免疫介導(dǎo)疾病（包括NASH）中發(fā)揮多種作用。在治療HIV感染方面，該藥屬于名為病毒進(jìn)入抑制劑的新一類療法，可掩蓋CCR5，通過(guò)阻斷主要的HIV（R5）亞型進(jìn)入健康T細(xì)胞來(lái)保護(hù)這些細(xì)胞免受病毒感染。與此同時(shí)，leronlimab似乎不會(huì)干擾CCR5在介導(dǎo)免疫反應(yīng)方面的正常功能。

       已完成的9項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，該藥在每一項(xiàng)研究中都能顯著降低或控制患者的HIV病毒載量。一項(xiàng)IIb期研究顯示，該藥單藥治療可防止HIV病毒逃逸，部分接受治療的患者病毒抑制時(shí)間超過(guò)4年。在美國(guó)，F(xiàn)DA已授予leronlimab治療HIV感染的快速通道資格。

       該藥由CytoDyn公司開發(fā)，目前已成功聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法用于經(jīng)治HIV感染者的關(guān)鍵III期研究，并且正在向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交組合療法的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），根據(jù)最新更新信息，BLA已經(jīng)完成提交三分之一。該公司也正在開展另一項(xiàng)III期研究，評(píng)估leronlimab作為一種每周一次的單藥療法，用于HIV感染者的治療。除了HIV之外，leronlimab也正被開發(fā)用于多種癌癥（包括轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌[mTNBC]）和免疫疾?。ò毙砸浦参锟顾拗鞑aGvHD]）。之前，leronlimab被FDA授予了治療mTNBC的快速通道資格、治療aGvHD的孤兒藥資格。

       6、narsoplimab

       該藥是一種全人IgG4單克隆抗體，以甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點(diǎn)，開發(fā)用于治療與造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血栓性微血管?。℉SCT-TMA）。MASP-2是補(bǔ)體系統(tǒng)凝集素途徑的效應(yīng)酶。凝集素途徑主要由組織損傷或微生物感染激活。重要的是，與市面上或開發(fā)中的其他補(bǔ)體靶向藥物不同，narsoplimab對(duì)MASP-2的抑制作用并不干擾經(jīng)典補(bǔ)體途徑，后者是獲得性感染免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。narsoplimab的作用是防止補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥和內(nèi)皮損傷，而不影響其他先天免疫途徑的功能。

       該藥由Omeros公司開發(fā)，在美國(guó)已被授予治療高危HSCT-TMA患者的突破性藥物資格、預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管?。═MA）和治療HSCT-TMA的孤兒藥資格，在歐盟被授予治療造血干細(xì)胞移植（HSCT）的孤兒藥資格。目前，narsoplimab也正處于III期臨床，開發(fā)用于IgA腎?。↖gAN）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。之前，該藥在美國(guó)還被授予治療IgAN的孤兒藥和突破性藥物資格、治療aHUS的快速通道資格，在歐盟被授予治療IgAN的孤兒藥資格。

       在治療高危HSCT-TMA患者的III期臨床試驗(yàn)中，有56%的患者接受narsoplimab治療后病情實(shí)現(xiàn)完全緩解（達(dá)到了FDA設(shè)定的緩解標(biāo)準(zhǔn)）。此外，與歷史對(duì)照組相比，narsoplimab治療也顯著改善了總生存期（OS），100天生存率提高約6倍。2019年10月， 該公司啟動(dòng)了narsoplimab治療高危HSCT-TMA患者BLA的滾動(dòng)提交。該公司還計(jì)劃在歐盟提交narsoplimab治療HSCT-TMA的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）。

       7、REGN-EB3

       該藥是由3種全人IgG1單抗組成的混合物，由再生元開發(fā)，用于埃博拉病毒感染的治療。埃博拉病毒是導(dǎo)致埃博拉出血熱（EHF）的元兇，該病是一種急性病**傳染病，癥狀包括發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、乏力、腹瀉、嘔吐、胃痛、食欲不振及異常出血。在美國(guó)和歐盟，REGN-EB3均被授予了孤兒藥資格、在美國(guó)被授予了突破性藥物資格（BTD）。除了REGN-EB3之外，還有一款治療性單抗mAb114也被授予孤兒藥資格和BTD。

       2款抗體藥物被授予BTD，均基于PALM研究的中期數(shù)據(jù)。該研究測(cè)試了4種療法，包括3種抗體療法（抗體雞尾酒ZMapp、REGN-EB3、mAb114）和一款抗病毒 藥物remdesvir，其中ZMapp用作對(duì)照。2019年8月公布的來(lái)自499例受試者的初步評(píng)估結(jié)果顯示：接受REGN-EB3和mAb114治療的受試者比其他兩組受試者有更大的生存機(jī)會(huì)。具體數(shù)據(jù)為：（1）remdesvir、ZMapp、mAb114、REGN-EB3治療的感染者死亡率分別為53%、49%、34%、29%；（2）在感染后早期治療且血液病毒水平較低的患者中，數(shù)據(jù)更強(qiáng)，死亡率分別為：33%、24%、11%、6%。目前，整個(gè)埃博拉疫情的死亡率為67%?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，PALM研究已提前終止，并選擇REGN-EB3和mAb114作為擴(kuò)展期中用于所有未來(lái)患者隨機(jī)治療的藥物，以進(jìn)一步評(píng)估評(píng)估安全性直至獲得最終臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       在2019年第三季度業(yè)績(jī)報(bào)告中，再生元披露已啟動(dòng)向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交REGN-EB3的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。mAb114由Ridgeback Biotherapeutics開發(fā)，目前在該公司網(wǎng)站尚未查到mAB114監(jiān)管方面的任何消息。

       8、isatuximab

       該藥是一種抗CD38 IgG1嵌合單克隆抗體，開發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療。該藥靶向漿細(xì)胞CD38受體的特定表位，能夠觸發(fā)多種獨(dú)特的作用機(jī)制，包括促進(jìn)程序性腫瘤細(xì)胞死亡（凋亡）和免疫調(diào)節(jié)活性。CD38在MM細(xì)胞上呈高水平表達(dá)，是MM和其他惡性腫瘤中抗體治療的細(xì)胞表面受體靶標(biāo)。

       該藥由賽諾菲開發(fā)，治療復(fù)發(fā)或難治性MM的上市申請(qǐng)正在接受美國(guó)FDA和歐盟EMA的審查。美國(guó)方面，PDUFA目標(biāo)日期為2020年4月30日。在美國(guó)和歐盟，該藥均被授予了治療復(fù)發(fā)或難治性MM的孤兒藥資格。在關(guān)鍵性III期ICARIA-MM研究中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（泊馬度胺+地塞米松，pom-dex）相比，isatuximab聯(lián)合pom-dex使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%、總緩解率顯著提高。目前，賽諾菲也正在評(píng)估isatuximab治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力。

       如果獲批，isatuximab將成為強(qiáng)生重磅藥物Darzalex的第一個(gè)直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，后者是全球獲批的首個(gè)CD38靶向抗體藥物，在美國(guó)上市4年已獲得7個(gè)治療適應(yīng)癥。醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，Darzalex在2024年的銷售額將突破60億美元。華爾街投行Jefferies預(yù)計(jì)，賽諾菲isatuximab上市后，年銷售峰值有望突破10億美元。

       9、sacituzumab govitecan

       該藥是一種新型、首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，目前正開發(fā)用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的治療。TNBC是一種治療選擇非常有限的乳腺癌類型；TROP-2是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達(dá)。

       該藥由Immunomedics開發(fā)，于2018年5月向FDA提交了BLA，申請(qǐng)加速批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)至少2種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的mTNBC患者。但在2019年1月被FDA拒絕批準(zhǔn)，原因是制造相關(guān)問(wèn)題，未要求新的臨床或臨床前數(shù)據(jù)。2019年12月初，該公司向FDA重新提交了BLA，當(dāng)月最后一次更新的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥治療mTNBC的總緩解率為34%、中位緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月。目前，該公司正在開展驗(yàn)證性III期研究。

       如果獲批，該藥將成為首個(gè)治療mTNBC的ADC藥物。有分析師指出，該藥在II期臨床報(bào)告的數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比是一個(gè)顯著進(jìn)步，上市后的銷售峰值預(yù)計(jì)將突破10億美元。值得一提的是，2019年3月和8月，羅氏抗PD-L1療法Tecentriq獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，聯(lián)合化療（Abraxane）獲批一線治療PD-L1陽(yáng)性TNBC，成為治療該疾病的首個(gè)癌癥免疫治療方案。

       10、tafasitamab

       該藥是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)IgG1單克隆抗體，開發(fā)用于治療2種B細(xì)胞惡性腫瘤：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)明確生物標(biāo)志物。該藥的Fc結(jié)構(gòu)域經(jīng)過(guò)優(yōu)化修飾，提高了對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強(qiáng)了抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實(shí)通過(guò)結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。

       該藥由MorphoSys公司開發(fā)，于2019年10月啟動(dòng)向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交BLA。上月底，該公司宣布已完成BLA提交，申請(qǐng)批準(zhǔn)tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者。在美國(guó)和歐盟，該藥均被授予了治療DLBCL的孤兒藥資格，在美國(guó)還被授予了治療DLBCL的快速通道資格和突破性藥物資格。在III期臨床研究中，該藥聯(lián)合來(lái)那度胺治療的總緩解率達(dá)到了60%、完全緩解率達(dá)到了43%、中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.1個(gè)月。緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時(shí)間為21.7個(gè)月。中位隨訪19.6個(gè)月時(shí)，中位總生存期尚未達(dá)到（95%CI:18.3個(gè)月-NR），12個(gè)月生存率為73.3%。

       如果獲批，該藥將對(duì)市面上2款治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的CAR-T細(xì)胞療法帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，包括諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta。原因有三：其一是療效方面，該藥與Kymriah和Yescarta具有可比性；其二是用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對(duì)每例患者單獨(dú)制備，而tafasitamab是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用；其三是治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價(jià)數(shù)十萬(wàn)美元，而tafasitamab可以控制的非常低。因此，有分析師將tafasitamab喻為“CAR-T殺手”，如果上市，勢(shì)必將對(duì)Kymriah和Yescarta帶來(lái)巨大的沖擊。