從2019年前三季度數(shù)據(jù)來(lái)看，全球最暢銷(xiāo)藥品TOP10名單中，競(jìng)爭(zhēng)格局風(fēng)云變幻，唯獨(dú)修美樂(lè)、瑞復(fù)美、K藥這三座大山的城池依然固若金湯。盡管全球各大制藥巨頭2019年財(cái)報(bào)還要等幾個(gè)月才能揭曉，但僅從前三季度數(shù)據(jù)來(lái)看，全球最暢銷(xiāo)藥品TOP10的榜單已經(jīng)呈現(xiàn)出非常有趣的競(jìng)爭(zhēng)格局。

       概述

       位居2018年前三甲的修美樂(lè)、瑞復(fù)美和K藥市場(chǎng)表現(xiàn)依然無(wú)可撼動(dòng)。強(qiáng)生和艾伯維的Imbruvica強(qiáng)勢(shì)上揚(yáng)6個(gè)身位跳到第4，BMS和輝瑞的Eliquis則在2018年從第6掉到第9之后，市場(chǎng)表現(xiàn)回暖，2019年上升到第5位。

       表1 2018年—2019年Q3全球十大暢銷(xiāo)藥品銷(xiāo)售額（億美元）

       Humira修美樂(lè)

       通用名：Adalimumab阿達(dá)木單抗

       商品名：Humira修美樂(lè)

       原研商：艾伯維

       適應(yīng)癥：中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、中重度克羅恩?。–D）、牛皮癬（Ps）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、軸向脊柱關(guān)節(jié)病（AS）、兒童克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、化膿性汗腺炎（HS）、葡萄膜炎（UV）。

       上市時(shí)間：FDA——2002年12月；EMA——2003年9月

       修美樂(lè)在原研企業(yè)雅培分拆后歸屬艾伯維，是全球首個(gè)獲批上市的全人源化抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）的單克隆抗體，2003年先后在美國(guó)和歐洲上市，自2012年以來(lái)已經(jīng)連續(xù)7年蟬聯(lián)暢銷(xiāo)排名榜首，2018年近200億美元的銷(xiāo)售額甚至是第二名Revlimid的兩倍之多。

       修美樂(lè)組合物專利在美國(guó)和歐洲分別已經(jīng)在2016和2018年到期，但艾伯維分別通過(guò)專利訴訟和解和經(jīng)政府招標(biāo)程序降價(jià)80%來(lái)推遲仿制藥威脅或與仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。

       修美樂(lè)2010年在中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)百奧泰的“格樂(lè)立”和海正生物的“安健寧”也分別于2019年11月和12月獲NMPA批準(zhǔn)上市。修美樂(lè)其他50多項(xiàng)組合專利預(yù)計(jì)在2022—2034年陸續(xù)到期。

       Revlimid瑞復(fù)美

       通用名：Lenalidomide來(lái)那度胺

       商品名：Revlimid瑞復(fù)美

       原研商：新基

       適應(yīng)癥：與地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤、接受硼替佐米等兩種治療方法后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、5q缺失細(xì)胞遺傳學(xué)異常的骨髓增生異常綜合征所致的輸血依賴性貧血（MDS）、多發(fā)性骨髓瘤患者接受自體同源干細(xì)胞移植后的維持治療。

       上市時(shí)間：FDA——2005年12月；EMA——2007年6月

       瑞復(fù)美是新基醫(yī)藥研發(fā)的可靶向炎癥介導(dǎo)因子TNF-α以抑制腫瘤血管生成、刺激T細(xì)胞活化的小分子藥物，2005在美國(guó)、歐盟和日本上市，2013年在中國(guó)上市。

       上市以來(lái)，瑞復(fù)美銷(xiāo)售額一直呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，其在歐盟和美國(guó)獨(dú)有專利將在2024年到期，這也影響到BMS以740億美元對(duì)新基進(jìn)行收購(gòu)的計(jì)劃。在國(guó)內(nèi)來(lái)那度胺的化合物專利已在2017年到期，但其適應(yīng)癥專利保護(hù)期可到2023年，國(guó)內(nèi)競(jìng)品雙鷺?biāo)帢I(yè)的立生和正大天晴的安顯分別在2017年和2019年獲批上市，并在國(guó)外多個(gè)國(guó)家獲得專利授權(quán)。

       Keytruda可瑞達(dá)

       通用名：Pembrolizumab帕博利珠單抗

       商品名：Keytruda可瑞達(dá)

       原研商：默沙東

       適應(yīng)癥：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、大B細(xì)胞淋巴瘤、胃癌和子宮頸癌等。

       上市時(shí)間：FDA——2015年10月；EMA——2016年8月

       默沙東的重磅PD-1抑制劑——可瑞達(dá)是一種人源化單克隆抗體，其通過(guò)打破癌細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，重啟免疫T細(xì)胞來(lái)治療癌癥。自2015年在美國(guó)、歐盟上市以來(lái)，K藥銷(xiāo)售額在去年獲得突破性增長(zhǎng)，幾乎是2017年的兩倍。

       2018年可瑞達(dá)緊隨其最大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手BMS的Opdiva進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，已獲批用于黑色素瘤，聯(lián)合化療和單藥用于非小細(xì)胞肺癌。由于適應(yīng)癥上的優(yōu)勢(shì)，可瑞達(dá)銷(xiāo)售額實(shí)現(xiàn)了后來(lái)居上。

       Imbruvica億珂

       通用名：Ibrutinib伊布替尼

       商品名：Imbruvica億珂

       原研商：強(qiáng)生&艾伯維

       適應(yīng)癥：套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴性白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）和慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）等。

       上市時(shí)間：FDA——2013年11月；EMA——2014年10月

       億珂是強(qiáng)生和艾伯維共同開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可以抑制惡性B細(xì)胞增殖和擴(kuò)散信號(hào)，其首創(chuàng)的不可逆抑制機(jī)制也成為藥物設(shè)計(jì)的典范。2013年在美國(guó)上市后一年內(nèi)，億珂便成為銷(xiāo)售額增長(zhǎng)最快的抗腫瘤藥物之一。之后2016年又在歐盟和日本上市，2017年在中國(guó)上市后，截至目前已在93個(gè)國(guó)家獲批。

       Eliquis艾樂(lè)妥

       通用名：Apixaban阿哌沙班

       商品名：Eliquis艾樂(lè)妥

       原研商：百時(shí)美施貴寶&輝瑞

       適應(yīng)癥：減少非瓣膜房顫患者發(fā)生中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)、擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成人患者靜脈血栓癥的預(yù)防。

       上市時(shí)間：EMA——2011年5月；FDA——2012年12月

       艾樂(lè)妥是BMS和輝瑞聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服凝血蛋白Xa抑制劑，可減少凝血酶的產(chǎn)生和血凝塊的形成，作為現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療藥物華法林的升級(jí)替代品。

       艾樂(lè)妥2011年5月首先在歐盟獲批，2012年12月在美國(guó)上市，2013年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，并在2017年進(jìn)入新版醫(yī)保目錄。憑借輝瑞和BMS的強(qiáng)大銷(xiāo)售體系，連續(xù)幾年銷(xiāo)售額高速增長(zhǎng)，市場(chǎng)份額已超過(guò)拜耳的立伐沙班。

       2003年BMS申請(qǐng)了阿哌沙班的化合物專利，在美國(guó)、歐盟和中國(guó)化合物專利將于2022年9月到期，國(guó)內(nèi)豪森藥業(yè)、正大天晴和四川科倫的仿制藥已陸續(xù)獲得NMPA批準(zhǔn)。

       Avastin安維汀

       通用名：Bevacizumab貝伐珠單抗

       商品名：Avastin安維汀

       原研商：羅氏

       適應(yīng)癥：與標(biāo)準(zhǔn)化療藥聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、宮頸癌、復(fù)發(fā)性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌等。

       上市時(shí)間：FDA——2004年；EMA——2005年

       安維汀是由基因泰克研發(fā)的可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的單克隆抗體，2004年在美國(guó)上市，次年在歐盟上市，2010年在中國(guó)上市。因其適應(yīng)癥廣泛，對(duì)多種腫瘤都有很好的療效，以及與化療藥的組合治療，市場(chǎng)逐漸擴(kuò)大，成為了抗腫瘤藥物的重磅炸 彈。近年來(lái)由于生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)激烈，其銷(xiāo)售額持續(xù)下跌，加上2019年腫瘤免疫療法的迅速發(fā)展，對(duì)其市場(chǎng)形成了進(jìn)一步的沖擊。

       Opdivo歐狄沃

       通用名：Nivolumab納武利尤單抗

       商品名：Opdivo歐狄沃

       原研商：百時(shí)美施貴寶

       適應(yīng)癥：BRAF V600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤、BRAF V600陽(yáng)性突變不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤、與ipilimumab聯(lián)合治療不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤、二線治療非小細(xì)胞肺癌、二線治療晚期腎細(xì)胞癌、二線治療成人經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、二線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸鱗狀細(xì)胞癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌、既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者、結(jié)直腸癌、胃癌。

       上市時(shí)間：FDA——2014年12月；EMA——2014年4月

       2005年日本小野制藥與美國(guó)制藥公司Medarex聯(lián)合開(kāi)發(fā)PD-1抑制劑，2007年BMS斥資21億收購(gòu)Medarex同時(shí)獲得納武利尤單抗共同開(kāi)發(fā)權(quán)。該藥是是一種人免疫球蛋白（IgG4）單克隆抗體，也是全球首個(gè)上市的PD-1/PD-L1藥物，2014年在美國(guó)、歐洲和日本獲批上市，四年間拿下17個(gè)適應(yīng)癥，2018年作為首個(gè)PD-1抑制劑在中國(guó)上市。

       2014年以來(lái)隨著腫瘤免疫療法的熱度逐漸上升，其銷(xiāo)售額也逐年增加。其主要的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)自默沙東的可瑞達(dá)，2017年BMS與默沙東就PD-1抗體全球?qū)＠归_(kāi)大戰(zhàn)，以后者在2017-2026年每年支付專利許可費(fèi)落下帷幕。

       Herceptin赫賽汀

       通用名：Trastuzumab曲妥珠單抗

       商品名：Herceptin赫賽汀

       原研商：羅氏

       適應(yīng)癥：?jiǎn)嗡幱糜谥委烪ER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌；聯(lián)合紫杉醇或者多西他賽用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌；HER2陽(yáng)性的可手術(shù)乳腺癌患者的輔助治療；HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌，早期乳腺癌新輔助治療等適應(yīng)癥。

       上市時(shí)間：FDA——1998年9月；EMA——2000年8月

       赫賽汀是羅氏研發(fā)的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體類靶向藥，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，自1998年在美國(guó)上市、2000年在歐盟和日本上市及2002年在中國(guó)上市以來(lái)，就成為羅氏多年以來(lái)的聚寶盆，銷(xiāo)售額一直在50億美元以上并穩(wěn)定增長(zhǎng)。

       但赫斯汀也面臨著嚴(yán)峻的專利問(wèn)題，2014年在歐盟的專利已到期，2019年在美專利也到期，世界多國(guó)已批準(zhǔn)多個(gè)生物類似藥物上市。國(guó)內(nèi)中信國(guó)健于2017年獲得NMPA批準(zhǔn)。

       Eylea艾力雅

       通用名：Aflibercept阿柏西普

       商品名：Eylea艾力雅

       原研商：再生元/拜耳

       適應(yīng)癥：濕性年齡相關(guān)黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變

       上市時(shí)間：FDA——2011年11月；EMA——2014年6月

       Eylea是一種新型玻璃體內(nèi)注射用人體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑，由再生元和拜耳合作開(kāi)發(fā)的一種重組融合蛋白。

       2011年11月，Eylea在美國(guó)獲批，2016年獲得EMA批準(zhǔn)進(jìn)入歐盟市場(chǎng)，2018年2月在中國(guó)獲批上市，是國(guó)內(nèi)唯一獲批用于治療糖尿病性黃斑水腫的抗VEGF藥物。

       Rituxan美羅華

       通用名：Rituximab利妥昔單抗

       商品名：Rituxan美羅華

       原研商：羅氏

       適應(yīng)癥：非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、與甲氨喋呤聯(lián)合治療成人中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、濾泡性淋巴瘤（FL）、與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療成人韋格納肉芽腫（WG）和顯微鏡下多發(fā)性血管炎（MPA）。

       上市時(shí)間：FDA——1997年11月；EMA——1998年6月

       美羅華是首個(gè)治療癌癥的單克隆抗體藥物，最早由IDEC制藥公司研發(fā)，后與基因泰克合作開(kāi)發(fā)，是一種靶向CD20的嵌合型IgG1抗體。

       美羅華1997年在美國(guó)獲批，隨后在1998年被EMA批準(zhǔn)上市，2008年在中國(guó)獲批上市并納入乙類醫(yī)保目錄。2015年曾登頂最暢銷(xiāo)藥物后銷(xiāo)售額一直有輕微上升，直到2018年銷(xiāo)售額較上一年出現(xiàn)下滑。

       2018年底美羅華用于治療血液癌種的關(guān)鍵專利在美國(guó)已經(jīng)到期，隨著各國(guó)陸續(xù)有仿制藥上市，其降價(jià)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。國(guó)內(nèi)復(fù)宏漢霖研制的利妥昔單抗注射液（漢利康）也在2019年獲批上市，成為該品種在國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的生物類似藥。