未達(dá)Ⅲ期主要終點(diǎn)！K藥一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌未能顯著延長(zhǎng)OS

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2020-01-08

今天，默沙東宣布其明星PD-1藥物帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞達(dá)/Keytruda，簡(jiǎn)稱K藥）在KEYNOTE-604試驗(yàn)中與化療（依托泊苷+鉑類藥物）組合未能擊敗化療而顯著改善小細(xì)胞肺癌患者總生存期（OS），錯(cuò)過一個(gè)主要終點(diǎn)，但K藥化療組合比化療顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.75），達(dá)到另一個(gè)主要終點(diǎn)。受此消息影響，今天默沙東股價(jià)下跌2.6%。

KEYNOTE-604是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的K藥與依托泊苷/鉑類藥物（順鉑/卡鉑）聯(lián)合一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。KEYNOTE-604研究入組了453例此前未接受過系統(tǒng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，分別使用順鉑/卡鉑或順鉑/卡鉑+K藥，主要終點(diǎn)指標(biāo)有兩個(gè)，總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

KEYNOTE-604

（資料來源：ClinicalTrials）

二線治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）獲批

SCLC占肺癌的15%，與常見的NSCLC是完全不同的腫瘤。大約30%-40%小細(xì)胞肺癌確診時(shí)為局限期，經(jīng)過治療后，大約70%病人會(huì)復(fù)發(fā)。PD-1/PD-L1抗體適用于廣泛期小細(xì)胞肺癌，復(fù)發(fā)和初診時(shí)即為廣泛期的病人大約占所有小細(xì)胞肺癌的90%，根據(jù)是否有轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位的不同，用藥有所差異。

值得一提的是，此前Keytruda依靠臨床II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲批單藥二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，ORR為19%，其中56%的病人緩解時(shí)間超過18個(gè)月。此外，Tecentriq和Opdivo分別獲批廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線和三線治療。Tecentriq聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床III期試驗(yàn)成功延長(zhǎng)的病人了OS和PFS。Opdivo獲批三線治療適應(yīng)癥，但單藥二線治療的臨床III期試驗(yàn)失敗，OS并沒有延長(zhǎng)，同樣，化療后病人的維持治療適應(yīng)癥沒有成功。

PD-1/PD-L1治療廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

（資料來源：ASCO）

值得一提的是，盡管相比較NSCLC，SCLC的PD-L1表達(dá)水平偏低，但是兩個(gè)PD-L1藥物Tecentriq 和Imfinzi 分別在設(shè)計(jì)相似、同類患者的Impower-133、Caspian試驗(yàn)中比化療多降低27%和30%死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)2.0和2.7個(gè)月的總生存期。當(dāng)然K藥這個(gè)試驗(yàn)也降低20%死亡風(fēng)險(xiǎn)、只是沒有達(dá)到預(yù)先設(shè)置的統(tǒng)計(jì)區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)。

小細(xì)胞肺癌PD-1/PD-L1抗體國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

國(guó)內(nèi)PD1/PD-L1抗體主要集中在一線治療小細(xì)胞肺癌上。羅氏最早啟動(dòng)臨床III期， 2018年11月到2019年7月間，包括特瑞普利單抗在內(nèi)的5款產(chǎn)品啟動(dòng)了臨床III期試驗(yàn)，進(jìn)度接近。此外，進(jìn)口產(chǎn)品在局限期病人和維持治療適應(yīng)癥上也正在開展臨床III期試驗(yàn)，恒瑞針對(duì)二線治療適應(yīng)癥開展了阿帕替尼聯(lián)用方案的臨床II期試驗(yàn)。

國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抗體治療小細(xì)胞肺癌研發(fā)進(jìn)展