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今天FDA批準(zhǔn)Keytruda用于卡介苗(BCG)無應(yīng)答、高危、原位、有無乳頭狀腫瘤、無法或不愿手術(shù)的非肌肉侵入型膀胱癌(NMIBC)治療。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)單臂二期臨床KEYNOTE-057的結(jié)果，在96位NMIBC中K藥產(chǎn)生41%的完全應(yīng)答率。中位應(yīng)答時(shí)間16.2個(gè)月，46%的CR患者完全應(yīng)答超過1年。此前FDA專家組以9：4支持這個(gè)藥物上市，K藥在這個(gè)適應(yīng)癥獲得優(yōu)先審批資格。
藥源解析
粗略數(shù)了一下K藥已經(jīng)有了20幾個(gè)適應(yīng)癥在標(biāo)簽上，包括晚期膀胱癌的一線、二線治療。雖然多數(shù)PD-1藥物中都有二線膀胱癌這個(gè)適應(yīng)癥，但多是根據(jù)應(yīng)答率通過加速審批獲得。K藥在Keynote045試驗(yàn)中顯示比化療延長膀胱癌患者生存期，而Tecentriq則未能在上市后的三期確證臨床中擊敗化療。昨天講到PD-L1藥物在SCLC似乎略占上風(fēng)，但在膀胱癌則要稍遜一籌。其它幾個(gè)PD-1藥物晚期膀胱癌的確證試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，這些藥物也都在NMIBC不同人群中有中晚期臨床試驗(yàn)、其中Imfinzi有一個(gè)與卡介苗聯(lián)用的Potomac二期臨床可能影響較大。
雖然75%的膀胱癌可被劃為NMIBC ，但原位癌只占其中10%、加上其它限制最后適用人群就更小。常言道三人就有左中右，現(xiàn)在腫瘤雖然沒有精準(zhǔn)到個(gè)人但已經(jīng)高度碎片化，今天這個(gè)適應(yīng)癥修飾定語之多是個(gè)實(shí)例。主要適應(yīng)癥之后這些狹窄適應(yīng)癥的選擇主要是根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和標(biāo)準(zhǔn)療法的稀缺程度，并非主要依賴科學(xué)理解。高危原位NMIBC相對惡性程度更高，20% 患者會(huì)變成肌肉侵入型、14% 會(huì)死于膀胱癌。這類疾病目前沒有全身藥物療法、標(biāo)準(zhǔn)療法是徹底切除膀胱。所以K藥令20%的患者完全應(yīng)答時(shí)間超過1年等于延遲了這個(gè)有一定風(fēng)險(xiǎn)、帶來巨大不便的手術(shù)，治療價(jià)值是毋庸置疑的。當(dāng)然K藥作為全身療法也有自己的副作用，另外跟蹤21個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示只有2人還在CR中、說明持久性還是不盡人意。
PD-1藥物是罕見的廣譜但相對安全的抗癌藥。雖然這個(gè)百年一遇的超級(jí)機(jī)理本身是基礎(chǔ)，但是制藥業(yè)地毯式轟炸的搜索也是重要原因。雖然K藥已經(jīng)有了20幾個(gè)適應(yīng)癥但據(jù)說默沙東仍有上千個(gè)K藥的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，這種投入史無前例、即使藥王級(jí)平臺(tái)藥物如TNF抗體也達(dá)不到這個(gè)投入水平。PD-1藥物的詳細(xì)工作機(jī)理尚在研究中、臨床前模型對于復(fù)雜的IO藥物也預(yù)測能力有限，所以這些新適應(yīng)癥幾乎完全是基于對這個(gè)機(jī)理的信任而在臨床試驗(yàn)中篩選出來的，即使有一定臨床前數(shù)據(jù)支持也非常有限。這是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高成本、低效率的發(fā)現(xiàn)模式，只有極特殊情況才適用，而PD-1則是制藥史上最特殊的機(jī)理、可能沒有之一。
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