背景

       一直以來，我國(guó)的藥品市場(chǎng)都以仿制藥為主，仿制藥和專利過期原研藥品長(zhǎng)期占80%以上的銷售額。隨著近些年仿制藥一致性評(píng)價(jià)和帶量采購(gòu)等政策的實(shí)施，仿制藥的價(jià)格被大幅度壓縮（圖1），傳統(tǒng)的仿制藥企業(yè)很難再獲得之前的高利潤(rùn)空間，據(jù)保守估計(jì)未來5年內(nèi)超過一半企業(yè)將會(huì)被淘汰出局。同時(shí)，在合理用藥、醫(yī)保支付方式改革等醫(yī)?？刭M(fèi)政策下，醫(yī)藥行業(yè)的增速有望放緩，傳統(tǒng)的制藥企業(yè)正在面臨轉(zhuǎn)型升級(jí)的考驗(yàn)。

       為了鼓勵(lì)優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥的研發(fā)，國(guó)家藥監(jiān)局先后實(shí)施了創(chuàng)新藥加速審批、加快進(jìn)口藥品國(guó)內(nèi)上市、加入ICH、藥品上市許可持有人制度（MAH）、《藥品管理法》修訂等政策法規(guī)，大大提高了新藥研發(fā)速度和藥品質(zhì)量（圖1、圖2）。目前，國(guó)內(nèi)眾多藥企都在開展創(chuàng)新藥研發(fā)，同時(shí)也涌現(xiàn)了一批研發(fā)原創(chuàng)新藥的生物科技公司，研發(fā)能力不斷提高。

       圖1. 歷年NMPA（CFDA）獲批上市的中國(guó)1類新藥數(shù)量

       圖2. 歷年中國(guó)新藥申報(bào)臨床數(shù)量

       從創(chuàng)新性的角度，目前我國(guó)的新藥研發(fā)大多以me-too/me-better為主，通常是針對(duì)已有上市藥物的靶點(diǎn)進(jìn)行差異化研究。在醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的早期，這種研發(fā)模式可以逐漸提高企業(yè)的研發(fā)能力，縮小與國(guó)外大型藥企之間的差距。但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度看，一方面，me-too/me-better藥物通常與已有的藥物具有相似的療效，難以解決未被滿足的臨床需求；另一方面，在一些熱門的研究領(lǐng)域，容易出現(xiàn)嚴(yán)重的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)（圖3），在醫(yī)?？刭M(fèi)等一系列醫(yī)改政策下，這些藥物也難以為企業(yè)帶來顯著的收益。以日本為例，在國(guó)家新藥審批、醫(yī)保等政策的推動(dòng)下，日本的醫(yī)藥企業(yè)也經(jīng)歷了從創(chuàng)仿藥（me-too/me-better）到原創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)型升級(jí)，創(chuàng)新研發(fā)能力不斷提高，本土醫(yī)藥企業(yè)逐漸走向國(guó)際市場(chǎng)。

       圖3. 熱門腫瘤靶點(diǎn)已上市和中國(guó)在研藥物數(shù)量

       只有研發(fā)更多的基于新技術(shù)、新機(jī)制的原創(chuàng)新藥，解決臨床上未被滿足的需求，才能從容地面對(duì)來自國(guó)內(nèi)外的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和日益深化的醫(yī)療體制改革，并且占據(jù)更大的市場(chǎng)份額。但是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展非常迅速，藥物研發(fā)的周期又非常長(zhǎng)，傳統(tǒng)企業(yè)內(nèi)部研發(fā)人員的知識(shí)更新往往跟不上新技術(shù)發(fā)展的速度。制藥企業(yè)常常會(huì)面臨重磅藥物專利到期、新品研發(fā)跟不上產(chǎn)品更新的運(yùn)營(yíng)壓力，同時(shí)隨著FDA對(duì)新藥的審批日益嚴(yán)格，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也越來越大。此時(shí)，從外部收購(gòu)比較有前景的技術(shù)或在研藥物通常是企業(yè)的主要應(yīng)對(duì)策略。對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企，尤其是規(guī)模較大的研發(fā)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)注重通過并購(gòu)交易實(shí)現(xiàn)研發(fā)的創(chuàng)新升級(jí)，關(guān)注國(guó)內(nèi)外新藥研發(fā)的初創(chuàng)公司，前瞻性布局前沿技術(shù)領(lǐng)域。此外，中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)僅占全球的10%左右，而且傳統(tǒng)中成藥和仿制藥占據(jù)了銷售額的主要部分，僅憑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍然不足以支持成本巨大的創(chuàng)新藥研發(fā)。國(guó)內(nèi)藥企應(yīng)當(dāng)積極通過并購(gòu)交易打通國(guó)外市場(chǎng)，進(jìn)一步完善產(chǎn)業(yè)鏈。本文主要從并購(gòu)交易的角度探討了制藥企業(yè)的創(chuàng)新升級(jí)，分析醫(yī)藥行業(yè)并購(gòu)交易的驅(qū)動(dòng)力，對(duì)比國(guó)內(nèi)外的差異，并為國(guó)內(nèi)藥企的并購(gòu)提供了建議。

       2

       并購(gòu)交易的驅(qū)動(dòng)力

       醫(yī)藥行業(yè)的并購(gòu)交易是市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)環(huán)境下實(shí)現(xiàn)行業(yè)內(nèi)資源整合、企業(yè)獲得持續(xù)的營(yíng)收增長(zhǎng)、加快新藥研發(fā)效率的重要途徑，各大型藥企都在進(jìn)行大量的并購(gòu)交易，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年以來全球TOP10藥企的并購(gòu)總額已經(jīng)達(dá)到近5000億美元?；仡櫲蚋鞔笮椭扑幑镜陌l(fā)展歷程，企業(yè)的多數(shù)重要發(fā)展轉(zhuǎn)折均與并購(gòu)交易相關(guān)（圖4）?？傮w來說，制藥企業(yè)并購(gòu)交易的主要驅(qū)動(dòng)力包括創(chuàng)新升級(jí)、協(xié)同發(fā)展和海外市場(chǎng)的拓展。

       創(chuàng)新升級(jí)。新藥研發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的投資，而新技術(shù)、新療法的早期發(fā)展常常來自小型的生物科技公司，這些創(chuàng)新型公司專注于早期的藥物開發(fā)，在臨床研究、市場(chǎng)開發(fā)等環(huán)節(jié)還缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)。而對(duì)于大型藥企，他們擁有從早期開發(fā)、臨床研究到商業(yè)化的完整產(chǎn)業(yè)鏈，通過收購(gòu)一些擁有核心技術(shù)和潛力產(chǎn)品的創(chuàng)新公司，可以快速將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，提高總體研發(fā)效率。同時(shí)可以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，豐富產(chǎn)品管線，維持公司的利潤(rùn)增長(zhǎng)。對(duì)于小型科技公司而言，這是一個(gè)快速市場(chǎng)化的過程，可以更快地實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)回報(bào)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015-2018年銷量排名前十的重磅藥物中，超過一半的藥物均是通過并購(gòu)交易獲得的，其中包括阿達(dá)木單抗、O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda）等明星藥物（表1）。

       擴(kuò)大市場(chǎng)規(guī)模，獲得協(xié)同效應(yīng)和規(guī)模效應(yīng)。生物醫(yī)藥是企業(yè)之間并購(gòu)最頻繁的行業(yè)之一，而且并購(gòu)規(guī)模巨大。近兩年就有多起超過500億美元的并購(gòu)事件，包括BMS收購(gòu)了新基、武田收購(gòu)夏爾以及艾伯維收購(gòu)了艾爾建。藥企之間的并購(gòu)可以迅速擴(kuò)大市場(chǎng)規(guī)模，相互獲取優(yōu)勢(shì)資源，產(chǎn)品組合形成互補(bǔ)，同時(shí)可以大大降低財(cái)務(wù)和運(yùn)營(yíng)成本，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。根據(jù)BMS的預(yù)計(jì)，對(duì)新基的收購(gòu)將會(huì)為其節(jié)約25億美元的運(yùn)營(yíng)成本。

       開拓海外市場(chǎng)。通過收購(gòu)海外的制藥企業(yè)，獲得其醫(yī)學(xué)事務(wù)、臨床開發(fā)和銷售等團(tuán)隊(duì)，企業(yè)可以快速進(jìn)入當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)。武田、安斯泰來等日本藥企在本世紀(jì)初通過海外并購(gòu)逐漸打開了歐美市場(chǎng)，成為全球領(lǐng)先的制藥企業(yè)。如果這些公司固守在日本本土，發(fā)展會(huì)非常受限。

       圖4. 2010年以來全球TOP10藥企的并購(gòu)交易統(tǒng)計(jì)

       表1. 部分通過交易獲得的重磅藥物

       3

       并購(gòu)交易案例分析——吉利德的并購(gòu)發(fā)展之路[1]

       吉利德科學(xué)公司是一家以抗病毒/抗感染藥物為特色的研發(fā)型生物制藥公司，擁有多款重磅藥物。在抗丙肝領(lǐng)域，擁有明星藥物索非布韋，并以索非布韋為基礎(chǔ)引領(lǐng)著“丙肝治愈”的時(shí)代；在抗HIV領(lǐng)域，多年來一直占據(jù)著近50%的市場(chǎng)份額。憑借著在抗病毒 藥物領(lǐng)域的絕對(duì)統(tǒng)治地位，2015年吉利德的銷售額達(dá)到321.5億美元，在全球藥企中排名第六，這家成立僅僅三十多年的公司已經(jīng)成為全球制藥巨頭。

       吉利德成立于1987年，在獲得風(fēng)險(xiǎn)投資后，主要依靠合同研究項(xiàng)目獲得收益，1991年從一個(gè)歐洲大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室獲得了一組核苷酸化合物的開發(fā)權(quán)，開啟了抗病毒 藥物的研究。1996年，第一個(gè)新藥西多福韋獲得FDA批準(zhǔn)上市，盡管這個(gè)藥并沒有為吉利德帶來顯著的收益增長(zhǎng)，但是首個(gè)新藥的上市為公司募集了2.5億美元的巨額資金，這為后期的并購(gòu)交易奠定了基礎(chǔ)。

       此后，吉利德開始了并購(gòu)發(fā)展之路，1999年以5.5億美元的價(jià)格收購(gòu)了年銷售額1.3億美元的NeXstar Pharma，獲得AmBisome和DaunoXome兩個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品。隨后，通過收購(gòu)Triangle吉利德獲得了抗HIV藥物恩曲他濱，以恩曲他濱為基礎(chǔ)，公司先后推出了Genvoya、Truvada、Odefsey等多款重磅復(fù)方藥物，到2018年吉利德的HIV藥物總銷量已經(jīng)超過140億美元。2011年，吉利德以112億美元的價(jià)格收購(gòu)了Pharmasset，獲得了包括索非布韋在內(nèi)的三款慢性丙肝藥物，索非布韋于2013年獲批上市，其聯(lián)合用藥方案和復(fù)方藥物對(duì)多種基因型的丙肝患者治愈率均超過95%，開創(chuàng)了丙肝純口服治愈的時(shí)代。從2014年到2017年間，以索非布韋為基礎(chǔ)的抗丙肝藥物為吉利德帶來了超過550億美元的收入，吉利德也一度成為全球營(yíng)收排名前十的藥企。

       近些年，隨著大量丙肝患者的治愈，全球的丙肝藥物市場(chǎng)從2015年的236億美元萎縮至2018年的78億美元，加上艾伯維等公司激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，吉利德相應(yīng)的藥品銷量也出現(xiàn)斷崖式下跌。另外一方面，早期研發(fā)的抗HIV藥物也即將來到專利斷崖期，吉利德急需進(jìn)入新的治療領(lǐng)域以實(shí)現(xiàn)營(yíng)收的增長(zhǎng)。公司于2017年以119億美元收購(gòu)了CAR-T領(lǐng)域的先驅(qū)Kite Pharma，同時(shí)收購(gòu)了Cell Design Labs公司獲得兩個(gè)CAR-T技術(shù)平臺(tái)，開始進(jìn)入細(xì)胞治療領(lǐng)域。在此期間，吉利德還通過收購(gòu)和合作開發(fā)在NASH、腫瘤、炎癥等治療領(lǐng)域豐富了研發(fā)管線，其中與Galapagos公司合作開發(fā)的JAK1抑制劑Filgotinib已經(jīng)向FDA提交了上市申請(qǐng)，有望為吉利德帶來新的銷售增長(zhǎng)。

       圖5. 吉利德歷年?duì)I收和增長(zhǎng)率

       表2. 吉利德并購(gòu)交易匯總

       吉利德的發(fā)展歷程就是其并購(gòu)交易的歷史，數(shù)次成功的并購(gòu)、正確的投后運(yùn)營(yíng)和后續(xù)的研發(fā)能力在其中發(fā)揮了重要作用（圖5、表2）。從早期脂質(zhì)體藥物到為其帶來巨額利潤(rùn)的恩曲他濱和索非布韋均是通過并購(gòu)獲得的，在近幾年?duì)I收下滑面臨轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期，吉利德也正在通過多個(gè)治療領(lǐng)域的并購(gòu)交易豐富自己的研發(fā)管線，目前已經(jīng)在HIV、HBV、NASH、腫瘤和免疫疾病等治療領(lǐng)域擁有31個(gè)新藥處于臨床研究和NDA階段。

       事實(shí)上，與其他大型藥企相比，吉利德的并購(gòu)交易并不算多，但是吉利德總是能夠精準(zhǔn)地找到合適的收購(gòu)目標(biāo)，并且在并購(gòu)后完成進(jìn)一步的研發(fā)升級(jí)，從公司發(fā)展的早期到對(duì)Pharmasset的收購(gòu)，幾乎每一筆投資都能顯著地促進(jìn)公司的發(fā)展。因此，在豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，具有前瞻性、有效精準(zhǔn)的并購(gòu)交易策略對(duì)制藥企業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。

       4

       國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)并購(gòu)交易對(duì)比

       國(guó)內(nèi)近些年在兩票制、一致性評(píng)價(jià)、帶量采購(gòu)等政策和資本市場(chǎng)的推動(dòng)下，醫(yī)藥行業(yè)的并購(gòu)交易日趨活躍，傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)正在通過并購(gòu)?fù)瓿少Y源的整合，華潤(rùn)醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、上海醫(yī)藥等大型藥企也在積極參與海內(nèi)外的并購(gòu)以完成戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。但是與國(guó)外的醫(yī)藥行業(yè)的并購(gòu)交易相比，并購(gòu)規(guī)模上差距較大，在并購(gòu)的內(nèi)容上也有很大的差異（圖6、表3、表4）。

       從并購(gòu)交易的金額上看，2018年全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)并購(gòu)交易總額達(dá)到1632億美元，國(guó)內(nèi)的并購(gòu)總額在全球的占比不到1/10，而且很少有單筆超過10億美元的交易。

       從交易的目的看，國(guó)外主要以收購(gòu)有特色產(chǎn)品或者技術(shù)的創(chuàng)新公司和大公司之間的強(qiáng)強(qiáng)并購(gòu)為主，標(biāo)的公司通常是研發(fā)型的小公司，涉及新型腫瘤療法、罕見病、神經(jīng)退行性疾病等重點(diǎn)治療領(lǐng)域，并購(gòu)的目的是豐富產(chǎn)品管線，實(shí)現(xiàn)企業(yè)的創(chuàng)新升級(jí)。國(guó)內(nèi)企業(yè)并購(gòu)的目的主要包括仿制藥企業(yè)的整合、借殼上市和戰(zhàn)略投資等，還涉及眾多跨行業(yè)的并購(gòu)，標(biāo)的公司主要以處方藥和仿制藥為主，很少擁有創(chuàng)新產(chǎn)品和技術(shù)。

       從全球來看，并購(gòu)交易的主要參與者是各大型制藥企業(yè)，而在國(guó)內(nèi)，研發(fā)領(lǐng)先的藥企很少參與并購(gòu)交易，大多企業(yè)的產(chǎn)品都通過自主研發(fā)，很少通過并購(gòu)獲得。

       國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)能力和市場(chǎng)規(guī)模是造成國(guó)內(nèi)外并購(gòu)交易差距的主要原因。一方面，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)還處在從仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型發(fā)展的早期階段，整體研發(fā)水平不高，優(yōu)質(zhì)標(biāo)的較少，眾多企業(yè)仍然以仿制藥為主，仿制藥企業(yè)之間的并購(gòu)整合和行業(yè)內(nèi)的縱向并購(gòu)仍然會(huì)是未來幾年的主要趨勢(shì)；此外，目前我國(guó)的藥品市場(chǎng)規(guī)模僅占全球市場(chǎng)的10%左右，而且國(guó)內(nèi)藥企大多還沒有廣泛拓展國(guó)際市場(chǎng)，這一市場(chǎng)規(guī)模也限制了國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行大規(guī)模的并購(gòu)。

       圖6. 國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)并購(gòu)交易總額對(duì)比

       表3. 2018年全球生物醫(yī)藥并購(gòu)交易TOP10

       表4. 2018年中國(guó)生物醫(yī)藥并購(gòu)交易TOP10

       5

       對(duì)國(guó)內(nèi)藥企的啟示

       在過去的2018年和2019年中，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展可謂波瀾壯闊，既有新興生物科技公司融資上市迅速發(fā)展，也有傳統(tǒng)企業(yè)承受壓力亟待轉(zhuǎn)型。在未來的發(fā)展過程中，國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)一定會(huì)進(jìn)行激烈的資源整合，并購(gòu)交易會(huì)扮演重要的角色。在醫(yī)藥行業(yè)的并購(gòu)交易中，成功的投資要求企業(yè)必須在研發(fā)和商業(yè)開發(fā)中具備豐富的經(jīng)驗(yàn)。擁有豐富研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的商務(wù)拓展團(tuán)隊(duì)能夠使企業(yè)更精準(zhǔn)地尋找投資標(biāo)的，提高并購(gòu)的成功率，同時(shí)在獲得產(chǎn)品后，后續(xù)的開發(fā)能力也對(duì)投資的成敗有重要影響；另一方面，如果收購(gòu)的產(chǎn)品能夠成功上市，強(qiáng)大的商業(yè)能力能夠使并購(gòu)的收益最大化。

       因此，對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來說，在目前的階段應(yīng)當(dāng)首先通過創(chuàng)新藥的開發(fā)提高自身的研發(fā)能力，同時(shí)吸引有豐富研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的海歸人才加入研發(fā)和商務(wù)拓展團(tuán)隊(duì)，在并購(gòu)交易中給予更加專業(yè)和精準(zhǔn)的決策建議。此外，目前國(guó)內(nèi)藥企主要立足于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)積極通過并購(gòu)交易拓展國(guó)際市場(chǎng)，利用并購(gòu)標(biāo)的在其市場(chǎng)中的渠道實(shí)現(xiàn)交叉銷售，提高企業(yè)在全球的市場(chǎng)占有率。在鞏固研發(fā)能力和拓展海外市場(chǎng)的基礎(chǔ)上，密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外擁有獨(dú)特產(chǎn)品和技術(shù)的創(chuàng)新型公司，通過并購(gòu)一些優(yōu)質(zhì)標(biāo)的布局重點(diǎn)治療領(lǐng)域，以延續(xù)自身的創(chuàng)新發(fā)展之路。

       企業(yè)在并購(gòu)過程中應(yīng)當(dāng)同時(shí)做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從整體上來說，醫(yī)藥行業(yè)并購(gòu)的成功率并不高，不少的并購(gòu)交易以失敗告終。尤其國(guó)內(nèi)近幾年醫(yī)藥行業(yè)成為投資熱點(diǎn)，行業(yè)整體估值偏高，而可選的優(yōu)質(zhì)標(biāo)的較少。企業(yè)應(yīng)當(dāng)做好充分的并購(gòu)前盡職調(diào)查和財(cái)務(wù)分析，對(duì)并購(gòu)后的整合進(jìn)行前瞻性評(píng)估。將自身的研發(fā)優(yōu)勢(shì)和并購(gòu)獲得的技術(shù)產(chǎn)品相結(jié)合，制定合理的戰(zhàn)略方向，將產(chǎn)品應(yīng)用到對(duì)接市場(chǎng)中，從而實(shí)現(xiàn)利益最大化。