賽諾菲和羅氏最近將各自的選擇性雌激素受體降解劑（SERD）SAR439859和RG6171推進(jìn)至關(guān)鍵臨床試驗的舉措，促使分析師重新審視這一作用機(jī)制。華爾街著名投資銀行Jefferies表達(dá)了大膽的觀點，稱之為“至少20-30億美元的市場機(jī)會”。
2014年7月，羅氏以7.25億美元收購Seragon，這一作用機(jī)制迎來了重大轉(zhuǎn)折，被認(rèn)為將為乳腺癌武器庫增加一些新鮮的血液。有分析師指出，一款可口服給藥的有效藥物，可能成為一款改變游戲規(guī)則的產(chǎn)品。
SERD的故事實際上是由氟維司群開始的。阿斯利康的Faslodex（氟維司群）于2002年上市，2018年銷售額剛突破10億美元大關(guān)，這是其專利到期前的最后一整年。據(jù)認(rèn)為，F(xiàn)aslodex的低生物利用度和肌肉注射限制了該藥的潛力，這促使行業(yè)開始尋找一種有效的口服藥物。
這些藥物針對的是乳腺癌的一個利基市場，即通常HER2呈陰性、但受雌激素受體（ER）信號驅(qū)動的乳腺癌。Faslodex有一個二線治療標(biāo)簽，在芳香化酶抑制劑治療失敗后使用。
該理論認(rèn)為，與ER結(jié)合可以改變其活性。第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括他莫昔芬（tamoxifen），但并沒有對所有受體信號有覆蓋效應(yīng)；這為SERD提供了線索，提示通過降解受體可以完全消除ER及其作用。
在結(jié)構(gòu)上，SERD由一個分子支架（可擊中受體的配體結(jié)合口袋）和一個長的側(cè)鏈（名為“degron”，可導(dǎo)致受體的降解）組成。Jefferies提醒稱，為了追求理想的特性，開發(fā)人員已經(jīng)改變了兩者的組成。不過，關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)才是最終的考驗。
最近，賽諾菲新任首席執(zhí)行官將SAR439859定位為集團(tuán)六大增長動力之一，這使得SERD機(jī)制成為了行業(yè)關(guān)注的焦點。該藥的二線治療II期試驗可能在今年年底前產(chǎn)生數(shù)據(jù)，如果成功，將支持2021年的監(jiān)管申請?zhí)峤弧?/p>
同時，羅氏上個月透露，RG6171已進(jìn)入III期臨床試驗。雖然這項研究尚未在clinicaltrials.gov上公布，但羅氏表示，將測試CDK4抑制劑與SERD聯(lián)合用于一線治療。
羅氏收購Seragon獲得的兩個早期SERD資產(chǎn)在之前已經(jīng)被放棄了，目前已聚焦于RG6171，該公司表示，這款藥物是同類最佳的口服SERD藥物，與其他SERD相比，具有更高的體內(nèi)療效。
SERD臨床進(jìn)展方面，今年最早出爐的數(shù)據(jù)可能來自輝瑞/Zentalis的Zn-c5以及G1 Therapeutics公司的rintodestrant，后者將與輝瑞的CDK抑制劑Ibrance啟動一項聯(lián)合用藥II期擴(kuò)展研究。根據(jù)G1公司的說法，rintodestrant是一款潛在同類最佳的SERD。
目前在研的SERD藥物中，Radius公司的elacestrant也已經(jīng)進(jìn)入III期研究EMERALD。此前，該藥在先前接受過中位數(shù)達(dá)三種療法治療失敗的乳腺癌患者中獲得了令人印象深刻的緩解率數(shù)據(jù)。不過，去年11月，Radius決定專注于內(nèi)分泌疾病，將腫瘤學(xué)列為“探索戰(zhàn)略選擇”，雖然EMERALD研究預(yù)計將在今年完成入組，但該公司已計劃不再對elacestrant項目進(jìn)行投資。
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