2020年逆轉(zhuǎn)錄病毒和機會感染會議(CROI)正在美國波士頓舉行。吉利德在會議上公布了HIV治愈研究項目中Toll樣受體7（TLR7）激動劑vesatolimod（GS-9620）一項Ib期試驗的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，vesatolimod的TLR7刺激作用與延長的病毒反彈時間、增強的免疫功能、完整HIV DNA水平的降低相關(guān)。吉利德還公布了額外的臨床前研究，評估在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的情況下，vesatolimod聯(lián)合治療方案實現(xiàn)病毒緩解的潛力。
在過去30年里，盡管HIV治療已取得了巨大進展，但HIV感染者仍面臨著終生治療和潛在并發(fā)癥。此外，即使實現(xiàn)病毒學抑制的感染者中，也存在潛伏的HIV病毒庫，其清除被認為是實現(xiàn)HIV治愈的關(guān)鍵障礙。Vesatolimod是一種強效選擇性口服TLR7激動劑，可誘導免疫激活，當用于組合方案時，有潛力清除病毒庫，實現(xiàn)功能性治愈。
Ib期試驗的首席研究員、加州大學舊金山分校醫(yī)學教授Steven Deeks表示：“這是第一項在人體中進行的研究表明：采用一種免疫療法增強免疫功能可導致病毒庫更小、中斷ART治療后病毒反彈的時間更長。盡管療效溫和且距離治愈的定義尚遠，但數(shù)據(jù)顯示，當該藥與其他方法結(jié)合使用時，有潛力取得真正的進展。”
以下是會議上公布的主要摘要數(shù)據(jù)。
——vesatolimod在HIV控制者中的安全性和治療中斷的分析結(jié)果：這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了25例HIV感染者，這些患者在開始ART之前已被證明為部分病毒學抑制（HIV RNA拷貝數(shù)：50-5000c/mL），這類人群被稱為“HIV控制者”。研究中，患者在繼續(xù)ART的同時，接受10劑每2周一次TLR7激動劑vesatolimod或安慰劑，隨后中斷治療。在中斷治療期間，這些患者停止用藥，并密切監(jiān)測病毒反彈和安全性。
研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，vesatolimod與中斷治療后更長時間的病毒學抑制相關(guān)。vesatolimod組病毒反彈（＞50c/mL）的中位時間為4.1周，安慰劑組為3.9周（p=0.036）。對于反彈至＞200c/mL，vesatolimod組的中位時間為5周、安慰劑組為4周（p=0.024）。vesatolimod組有4例患者在6周或更長的時間內(nèi)沒有病毒反彈（＞50c/mL）。
——SHIV感染恒河猴中的主動和被動聯(lián)合免疫：一項單獨的研究評估了將一種研究性治療性**、一種研究性廣泛中和抗體（bNAb）、vesatolimod聯(lián)合應(yīng)用，作為一種HIV治愈策略，激活和消除潛伏HIV病毒庫的潛力。HIV-bNAb是一類抗病毒和免疫治療藥物，最初源于HIV感染者，具有很強的抗HIV抗體反應(yīng)，目前正被開發(fā)靶向治療HIV。
該研究中，49只感染了人/猴免疫缺陷病毒（SHIV）的恒河猴，給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯/恩曲他濱/度魯特韋（TDF/FTC/DTG）作為ART治療。24周后，將動物分為4組，以確定主動和被動免疫的效果：一組接受Ad26/MVA治療性**（n=12）、一組接受廣泛中和抗體（bNAb）PGT121（n=12）、一組同時接受Ad26/MVA和PGT121（n=10）、一組為假對照（n=15）。除假對照組外，其余各組均接受10劑vesatolimod治療。在第86周，停止ART治療，并監(jiān)測病毒反彈140天。
結(jié)果顯示：vesatolimod聯(lián)合治療性**和PGT121 bNAb治療的10只動物中，在ART停藥后，有6只動物顯示出延遲的病毒反彈和反彈后的病毒學控制；而假對照動物中為0只。這些結(jié)果支持進一步研究這種多管齊下的方法。
——PGT121和vesatolimod治療慢性感染SHIV的恒河猴：該研究評估了廣泛中和抗體（bNAb）與vesatolimod聯(lián)合應(yīng)用于SHIV感染恒河猴的療效，這些恒河猴在慢性感染一年后連續(xù)應(yīng)用每日一次抑制性ART（TDF/FTC/DTG）治療30個月。24只感染SHIV的恒河猴被分為3組：一組接受PGT121和vesatolimod治療（n=8）、一組接受Fc修飾版本的抗體GS-9721和vesatolimod治療（n=9）、一組為假對照（n=7）。在最初抗體給藥后的第42周，即最后抗體和vesatolimod給藥后的24周，停止ART，并監(jiān)測病毒反彈140天。
結(jié)果顯示，在停止ART后，假對照組全部動物顯示出快速的病毒反彈，中位反彈時間為21天，而vesatolimod與PGT121或GS-9721的聯(lián)合治療在41%的動物中阻止了病毒反彈。這些結(jié)果表明，在慢性感染期啟動ART治療的恒河猴中，將bNAb與TLR7刺激聯(lián)合應(yīng)用具有靶向病毒庫的潛在治療效果。
哈佛醫(yī)學院醫(yī)學教授、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心病毒學和**研究中心主任Dan H.Barouch博士表示：“這些數(shù)據(jù)將為HIV功能治療策略提供洞察信息，并幫助聚焦以變革HIV感染者護理為目標的研究工作。”
參考來源：Treatment With Gilead’s Vesatolimod Is Evaluated for Safety and Virologic and Immunologic Response Versus Placebo in Phase 1B HIV Functional Cure Study
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