雙腫瘤免疫療法：Opdivo+Yervoy收獲第4個(gè)適應(yīng)癥肝細(xì)胞癌二線療法

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作者：1°C 來(lái)源：CPhI制藥在線

2020-03-12

2020年03月11日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗肝細(xì)胞癌二線新適應(yīng)癥，雙腫瘤免疫療法可使肝細(xì)胞癌患者CR 8%, PR24%，至此，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗覆蓋4種癌癥。

2020年03月11日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗肝細(xì)胞癌二線新適應(yīng)癥，雙腫瘤免疫療法可使肝細(xì)胞癌患者CR 8%, PR24%，至此，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗覆蓋4種癌癥，分別是黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥仍在上市審評(píng)階段。

2020年03月06日，CTLA-4單抗tremelimumab在晚期尿路上皮癌一線療法中一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)DANUBE (NCT02516241) 中未達(dá)到臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，其中度伐利尤單抗聯(lián)合 tremelimumab vs. 標(biāo)準(zhǔn)療法未顯著改善患者總體生存期 (不考慮PD-L1水平)。目前，度伐利尤單抗聯(lián)合 tremelimumab在黑色素瘤一線、非小細(xì)胞肺癌一線、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌二線、尿路上皮癌一線4個(gè)適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)均先后失敗。

PD-(L)1+ CTLA4 重要3期臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)

截至目前，全球僅有百時(shí)美施貴寶CTLA4單克隆抗體Yervoy (ipilimumab) 獲批上市，適應(yīng)癥覆蓋黑色素瘤 (晚期、術(shù)后輔助)，腎細(xì)胞癌 (一線)，(MSI-H/dMMR)結(jié)直腸癌，肝細(xì)胞癌二線。除非小細(xì)胞肺癌外，CTLA4單克隆抗體在其他適應(yīng)癥上的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)再無(wú)突破。

毫無(wú)疑問(wèn)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗是目前最為成功的雙免疫檢查點(diǎn)抗體方案，值得注意的是：1. 伊匹木單抗是目前唯一一個(gè)獲批上市的CTLA4單抗；2. 阿斯利康tremelimumab則在多個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中失敗。

本文關(guān)注雙免疫檢查點(diǎn)抗體方案，關(guān)注伊匹木單抗和tremelimumab的差異。

一．PD-(L)1+CTLA4：腫瘤聯(lián)合免疫療法的協(xié)同

CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition

CTLA-4表達(dá)于Treg細(xì)胞，可與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合B7，抑制T細(xì)胞激活和擴(kuò)增。雙雙阻斷CTLA-4 和 PD-(L)1通路，解除免疫抑制，因此，CTLA-4 單抗和 PD-(L)1單抗聯(lián)用具有協(xié)同作用(文獻(xiàn)doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003)。無(wú)論單克隆抗體聯(lián)用或靶向兩個(gè)靶點(diǎn)雙特異性抗體，雙腫瘤免疫療法的聯(lián)用備受關(guān)注，這其中，納武利尤單抗+伊匹木單抗，度伐利尤單抗聯(lián)合 tremelimumab是最受關(guān)注的兩個(gè)治療方案。

二．強(qiáng)ADCC 強(qiáng)Treg細(xì)胞清除可能是伊匹木單抗成功的關(guān)鍵

CTLA4單克隆抗體，Treg細(xì)胞清除能力強(qiáng)弱是否是伊匹木單抗和Tremelimumab的差異關(guān)鍵？從分子基礎(chǔ)看：

伊匹木單抗和Tremelimumab具有不同isotope，前者為IgG1kappa，后者為IgG2kappa。

伊匹木單抗和Tremelimumab具有不同isotope

來(lái)源：Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies

伊匹木單抗和Tremelimumab具有不同isotope

Figure 4: Similar epitope and distinct binding mode of ipilimumab and tremelimumab. (A) Sequence alignment of the VH and VL of ipilimumab and tremelimumab with CDRs indicated as underlined. (B) Superposition of ipilimumab-scFv/CTLA-4 complex and tremelimumab-Fab/CTLA-4 complex. CTLA-4 is shown in light blue. The VH of ipilimumab colored in cyan, VH of tremelimumab colored in limon, VL of ipilimumab colored in orange and VL of tremelimumab colored in purple, respectively. (C) Comparative binding of the CDR loops in ipilimumab and tremelimumab to CTLA-4 with VH of ipilimumab colored in cyan, VH of tremelimumab colored in limon, VL of ipilimumab colored in orange and VL of tremelimumab colored in purple, respectively. (D) Detailed interactions of HCDR3 of both ipilimumab and tremelimumab with CTLA-4. Residues involved in the hydrogen bond interactions are shown as sticks and labeled. Hydrogen bonds are shown as dash lines. HCDR3 of ipilimumab is colored in cyan, HCDR3 of tremelimumab in limon, the CTLA-4 in CTLA-4/ipilimumab complex in light blue, and CTLA-4 in CTLA-4/tremelimumab complex in light orange, respectively. (E) Comparison of the conformational changes of CTLA-4s extracted from ipilimumab-scFv/CTLA-4 complex (light blue), B7-1/CTLA-4 complex (limon), tremelimumab-Fab/CTLA-4 (hot pink) and free CTLA-4 (blue). β-sheets were labeled as indicated. 摘自Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies

Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies文章中詳細(xì)對(duì)比了伊匹木單抗和Tremelimumab的分子基礎(chǔ)以及二者與抗原相互作用，重要觀點(diǎn)是：伊匹木單抗或Tremelimumab與CTLA4的結(jié)合表位高度相似，但可能具有不同結(jié)合模式。

從目前披露的臨床數(shù)據(jù)和分子理論研究看，雖然伊匹木單抗和Tremelimumab在臨床試驗(yàn)上優(yōu)劣原因復(fù)雜，但是目前研究理論基礎(chǔ)提示我們：新一代CTLA4單克隆抗體早期分子設(shè)計(jì)應(yīng)該關(guān)注在：1. 立足于Treg細(xì)胞清除，而非單單CTLA4-B7的block，提高分子ADCC；2. 降低分子**，提高安全性。

三．全球第二款CTLA4單克隆抗體何時(shí)獲批？

伊匹木單抗目前仍是全球唯一一個(gè)獲批上市的CTLA4單克隆抗體。

Tremelimumab + 度伐利尤單抗 + 化療方案能否獲批？

雖然Tremelimumab在多個(gè)適應(yīng)癥上，開(kāi)展了多項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，其中，黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌已經(jīng)有臨床數(shù)據(jù)公布，但是，目前僅僅POSEIDON (NCT03164616) Tremelimumab + 度伐利尤單抗 + 化療方案在非小細(xì)胞肺癌一線治療中達(dá)到主要終點(diǎn)，其他臨床試驗(yàn)均失敗，非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)POSEIDON是目前最有希望支持Tremelimumab搭車獲批的關(guān)鍵。

Balstilimab & Zalifrelimab 是另一款最有希望獲批的雙腫瘤免疫方案

Balstilimab & Zalifrelimab 最新披露出來(lái)的臨床數(shù)據(jù)還是挺好的，NCT03894215數(shù)據(jù)顯示，在宮頸癌二線中，Balstilimab & Zalifrelimab vs. Balstilimab，ORR: 20.6% vs. 11.4%，該臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將會(huì)支持其獲批。

四．百時(shí)美施貴寶仍在搶占新一代CTLA4單克隆抗體優(yōu)勢(shì)