藥物創(chuàng)新是生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新最活躍、帶動(dòng)性最強(qiáng)、滲透性最廣的領(lǐng)域，是引領(lǐng)醫(yī)藥行業(yè)勢(shì)能全面提升的關(guān)鍵助推器。進(jìn)入二十一世紀(jì)，藥物創(chuàng)新日新月異，新靶點(diǎn)、新技術(shù)、新產(chǎn)品層出不窮，醫(yī)藥創(chuàng)新體系愈發(fā)完善。但是，目前我國(guó)創(chuàng)新實(shí)力尚有不足，創(chuàng)新提升任重道遠(yuǎn)。只有科學(xué)判斷藥物創(chuàng)新趨勢(shì)，依靠學(xué)科交叉融合助推新藥研發(fā)，方能推動(dòng)我國(guó)早日由制藥大國(guó)跨入制藥強(qiáng)國(guó)領(lǐng)跑方陣。

       近日，極目生物通過(guò)License in獲得美國(guó)Clearside Biomedical，Inc公司核心產(chǎn)品XIPERE™（曲安奈德脈絡(luò)膜上腔注射混懸液）在大中華區(qū)和韓國(guó)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)利。根據(jù)協(xié)議條款，Clearside可獲得總計(jì)不高于3550萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售里程碑款項(xiàng)，此外還將根據(jù)XIPERE™在大中華區(qū)和韓國(guó)的年度凈銷(xiāo)售額獲得10%到12%的階梯式銷(xiāo)售分成。

       這次合作是我國(guó)制藥企業(yè)License in創(chuàng)新的新里程碑，是我國(guó)由制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)的一次大步跨越。

       1、藥物創(chuàng)新三大途徑

       我國(guó)藥品發(fā)展走的是仿創(chuàng)結(jié)合的道路，即堅(jiān)持仿制藥研發(fā)和新藥創(chuàng)制并重的模式。這是由于我國(guó)的制藥行業(yè)起步較晚，為滿(mǎn)足百姓的基本用藥需求，仿制藥成為了制藥行業(yè)長(zhǎng)期的發(fā)展主流。目前，仿制藥依然占據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)的絕大部分份額。

       近年來(lái)，我國(guó)對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新的重視程度愈發(fā)提高，先后推出《國(guó)家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略綱要》、《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》等文件，創(chuàng)新環(huán)境不斷優(yōu)化，創(chuàng)新活力不斷釋放。目前，我國(guó)獲取創(chuàng)新藥的方式主要有以下三大路徑：

       一是自主研發(fā)。自主研發(fā)即企業(yè)通過(guò)自主研發(fā)完全擁有產(chǎn)品。由于新藥研發(fā)難度大、周期長(zhǎng)、投入高，自主研發(fā)對(duì)企業(yè)的科研能力、資金投入要求較高。目前采取該模式的企業(yè)包括部分醫(yī)藥頭部企業(yè)，如恒瑞制藥、正大天晴等；以及一批由海歸科學(xué)家組成的研發(fā)實(shí)力強(qiáng)的初創(chuàng)企業(yè)，如百濟(jì)神州、信達(dá)生物等。

       二是投資并購(gòu)。投資并購(gòu)即企業(yè)通過(guò)參股控股，收購(gòu)標(biāo)的公司并直接取得產(chǎn)品資源。投資并購(gòu)的模式以溢價(jià)收購(gòu)為主，對(duì)收購(gòu)方資金體量要求較高，代表性企業(yè)包括復(fù)星醫(yī)藥、億帆醫(yī)藥等。

       三是專(zhuān)利許可（License in）。License in 通過(guò)向產(chǎn)品授權(quán)方支付一定首付款，并約定一定金額的里程碑費(fèi)用及未來(lái)的銷(xiāo)售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國(guó)家的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售的商業(yè)化權(quán)利，License in模式可總結(jié)為：首付+里程碑+未來(lái)銷(xiāo)售提成。License in的本質(zhì)是分工合作，即不同制藥企業(yè)布局不同的研發(fā)階段，在資金、技術(shù)等方面通力合作，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、收益共享。代表企業(yè)包括再鼎醫(yī)藥、華領(lǐng)醫(yī)藥、索元生物等。

       2、賣(mài)家的抉擇

       采用License out 的企業(yè)絕大多數(shù)為中小型規(guī)模的海外藥企。這是由于海外中小型企業(yè)資金規(guī)模有限，難以承擔(dān)新藥研發(fā)的高投入和高風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)License out，企業(yè)可及時(shí)變現(xiàn)在研收益，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，這些中小型藥企不具備在海外構(gòu)建銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)的實(shí)力，通過(guò)與本土藥企合作，可快速開(kāi)拓潛在市場(chǎng)，坐享傭金收益。因此，License out愈發(fā)成為海外中小型企業(yè)的不二選擇。

       就大型海外制藥企業(yè)而言，由于自身實(shí)力雄厚、資金量充足、銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)完善，License out往往局限于非核心業(yè)務(wù)的轉(zhuǎn)讓和剝離。如禮來(lái)制藥的?？虅冢^孢克洛緩釋片）和穩(wěn)可信（注射用鹽酸萬(wàn)古霉素）出走億騰，阿斯利康的思瑞康轉(zhuǎn)手綠葉制藥等，均是在產(chǎn)品跌落專(zhuān)利懸崖后的舉措。

       正如恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)負(fù)責(zé)人張連山的觀點(diǎn)：“跨國(guó)藥企通常有聚焦核心業(yè)務(wù)、剝離非核心研發(fā)項(xiàng)目資產(chǎn)的考慮，而海外中小型生物醫(yī)藥公司則希望與本土有研發(fā)實(shí)力的藥企合作拓寬中國(guó)市場(chǎng)。引進(jìn)項(xiàng)目的時(shí)候要根據(jù)中國(guó)實(shí)際情況做更好的考慮。”

       3、買(mǎi)家的抉擇

       盡管License in常被市場(chǎng)質(zhì)疑為“拿來(lái)主義，缺乏核心競(jìng)爭(zhēng)力”，但License in的成功絕非易事。

       2015年，韓美通過(guò)License out先后與賽諾菲、楊森、勃林格殷格翰、禮來(lái)達(dá)成4筆重磅交易，合同金額高達(dá)56.23億美元，全年獲得預(yù)付款6.56億美元。在License out的催化下，韓美晉升為韓國(guó)第一大制藥企業(yè)。然而，截止2019年7月，四項(xiàng)合作均以失敗告終，原因包括產(chǎn)品臨床表現(xiàn)不佳或嚴(yán)重毒副作用。韓美翹首以盼的里程碑費(fèi)用及銷(xiāo)售提出化為烏有。

       興業(yè)證券認(rèn)為，License in買(mǎi)家成功要素包括三點(diǎn)，一是充裕的資金實(shí)力。無(wú)論是預(yù)付款或里程碑款項(xiàng)，優(yōu)秀的品種價(jià)格注定不菲；二是強(qiáng)大的研發(fā)能力。從引入階段看，臨床II期前的項(xiàng)目占80%。根據(jù)Biomedtracker數(shù)據(jù)，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%，II期的失敗率遠(yuǎn)超I期與III期。因此，即便是“拿來(lái)主義”，買(mǎi)方亦需要擁有強(qiáng)大的研發(fā)能力和豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)；三是一流的銷(xiāo)售能力。銷(xiāo)售是企業(yè)造血的關(guān)鍵，隨著創(chuàng)新藥的加速上市，學(xué)術(shù)推廣能力與市場(chǎng)策略是決定企業(yè)長(zhǎng)期獲利的核心因素。

       考慮到研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，一些國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)采取曲線(xiàn)救國(guó)的思路——即引入針對(duì)傳統(tǒng)品種的劑型改造產(chǎn)品。這種思路基于原有老品種副作用較強(qiáng)或患者依從性較差，例如引入臨床早期的復(fù)方制劑。這種創(chuàng)新模式風(fēng)險(xiǎn)較低且市場(chǎng)推廣難度較小，但弊端在于市場(chǎng)空間相對(duì)有限，上市后面臨較大競(jìng)爭(zhēng)。

       總的來(lái)說(shuō)，隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，在資本的裹挾下，本土企業(yè)通過(guò)License in獲取新品種已經(jīng)成為一種潮流。盡管License in褒貶不一，臨床折戟亦不時(shí)發(fā)生，但必須承認(rèn)，醫(yī)藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高，License in的合作研發(fā)模式大大提升了研發(fā)水平，提高了臨床的成功率?？梢灶A(yù)見(jiàn)，License in仍將是我國(guó)制藥企業(yè)拓寬研發(fā)管線(xiàn)的核心環(huán)節(jié)。