【新聞事件】：由UCSF牽頭有關(guān)新冠病毒蛋白成員功能的一項重要研究成果今天上線。作者用一個叫做親和力純化-質(zhì)譜（APMS）的技術(shù)分析了29個新冠病毒蛋白中的26個在感染細胞后的人體蛋白結(jié)合對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這26個蛋白與人體的332個不同功能蛋白有結(jié)合力。其中66個蛋白已有共69個FDA批準藥物、臨床研究藥物、或臨床前藥物作為已知配體，可能用來抑制新冠感染。這是迄今為止有關(guān)新冠病毒感染機理最重要的一項基礎(chǔ)研究，大大擴展了控制新冠病毒的可能機理和靶點。
【藥源解析】：新冠病毒并非一顆可以擊穿細胞的子 彈，而是一個由29個成員組成的特別小分隊、每個成員對其復(fù)制和應(yīng)對宿主細胞反擊都有重要作用。雖然這個病毒本質(zhì)上只是一段3萬堿基的RNA，但其設(shè)計之精巧、進入宿主后每個表達蛋白成員的高超執(zhí)行力令人嘆為觀止。新冠病毒共表達29個蛋白、其中16個與其復(fù)制有關(guān)，這部分蛋白一般是傳統(tǒng)小分子抗病毒 藥物的靶點。另有4個是結(jié)構(gòu)蛋白（S、E、M、N），其中進入細胞的鑰匙、S蛋白是抗體藥物的靶點。剩下9個蛋白似乎是新冠病毒的保鏢、專門對付細胞的安保系統(tǒng)，當然其它新冠蛋白并非完全白面書生、也有一定武功。這篇文章主要分析這些保鏢蛋白進入細胞后襲擊哪些宿主蛋白。
共有332個宿主蛋白與這些病毒有一定結(jié)合力，說明可能是被襲擊對象、當然也可能是宿主主動出擊的反恐部隊成員。這些蛋白是人體天然對抗病毒感染防御系統(tǒng)的一部分、與具體哪個病毒感染關(guān)系較小，所以可以作為廣譜抗病毒 藥物的開發(fā)靶點。作者發(fā)現(xiàn)同樣導致呼吸系統(tǒng)疾病的西尼羅河病毒和Mtb病毒感染也多襲擊這些靶點。這些宿主蛋白多數(shù)在肺高表達，這是為什么肺部感染是主要病理起源的原因。當然反過來針對這些靶點的藥物在其它組織的on-target、off-tissue**可能也更小，是另一個優(yōu)勢。經(jīng)過分析這332個蛋白多數(shù)為高度保守蛋白、在人群中變異較少。這不一定是說明新冠為了襲擊最多人群而選擇了這些蛋白，而是因為撞上了這些蛋白造成全球大流行我們才注意到新冠病毒。新冠并不比其它危害很小的類似病毒更聰明或更邪惡。
這332個蛋白來自細胞各個部門，包括表觀遺傳、細胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運、蛋白修飾等。其中影響蛋白脂修飾（蛋白加上酯基而增加脂溶性）和泛素系統(tǒng)的比例較高，說明控制蛋白轉(zhuǎn)運和降解的過程被病毒控制。新冠控制蛋白降解的思路與PROTAC十分相似，通過與E3鏈接酶結(jié)合去降解防御蛋白，令人細思極恐。表觀遺傳蛋白如HDAC、BRD也是主要中招蛋白，可能是新冠為了增加表達對該病毒有利的宿主蛋白。但最主要攻擊對象還是宿主天然免疫系統(tǒng)，其中Orf6、Orf9b抑制干擾素、Nsp1抑制抗病毒應(yīng)答，而Nsp15、Orf3a則分別激活干擾素和NLRP3。多數(shù)病毒感染在積累一定數(shù)量病毒后會令細胞死亡，以便釋放病毒去感染更多細胞。新冠的Orf7a是負責誘導細胞死亡的病毒蛋白。這分明是一群恐怖分子。
很多這些蛋白都有高質(zhì)量的小分子藥物或候選藥物，作者估計有69個小分子藥物可能對新冠有效。如V1-ATPase抑制劑Bafilomycin A1可以降低內(nèi)泌體酸性，可能抑制蛋白轉(zhuǎn)運。這個機理與羥氯喹一致，而羥氯喹已經(jīng)顯示一定臨床療效。氯喹還是另一個中招蛋白Sigma1受體的高活性配體，所以也可能有其它作用機制。當然這個場合肯定少不了神藥****，另有一些常見老藥如雷拉霉素、四環(huán)素也榜上有名。如果把這些靶點擴展到細胞通路，更多小分子藥物可能會進入我們視野。
雖然這些結(jié)果非常重要，但還需要系統(tǒng)驗證。昨天提到韓國科學家已經(jīng)在細胞體系中篩選了已有的3000個上市和臨床藥物，他們找到的活性最高化合物并未出現(xiàn)在今天這個工作中。這次疫情說明現(xiàn)在全球一家，所有人都是緊密關(guān)聯(lián)的。類似工作其實應(yīng)該在武漢爆發(fā)時就應(yīng)該做了，但當時西方學術(shù)界還是在隔岸觀火。制藥業(yè)雖然很快出了幾個抗病毒 藥物，但總體來說一開始不夠積極。在建立系統(tǒng)評價體系上反應(yīng)遲鈍，這會減慢新藥的發(fā)現(xiàn)。希望這次疫情給全球一個教訓，在每個人都安全之前沒有一個人是絕對安全的。
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