近期，輝瑞公布2019年業(yè)績(jī)，全年實(shí)現(xiàn)總營(yíng)業(yè)收入517.5億美元，較同期下降4%。值得一提的是，輝瑞的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)亮點(diǎn)之一主要受益于乳腺癌新藥哌柏西利，2019年該產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)49.61億美元的收入，較同期增長(zhǎng)20.5%，市場(chǎng)增長(zhǎng)依然強(qiáng)勁。哌柏西利是全球首個(gè)上市的 CDK4/6 抑制劑，為目前全球銷售額最大的CDK4/6品種，主要用于治療乳腺癌。

       隨著乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，分子靶向治療也不斷取得新的進(jìn)展。針對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌，目前最受關(guān)注的是靶向小分子CDK4/6抑制劑，CDK4/6抑制劑是針對(duì)CDK4和CDK6兩個(gè)蛋白的靶向藥物。在這類乳腺癌患者中，CDK4/6抑制劑輔助內(nèi)分泌治療，展現(xiàn)出比以往藥物更好的療效，CDK4/6抑制劑已成為治療乳腺癌最具潛力的靶點(diǎn)之一。

       表1：CDK4/6抑制劑FDA和NMPA獲批情況

       截至目前， FDA總共批準(zhǔn)了三個(gè)CDK4/6抑制劑乳腺癌靶向藥物上市，分別是：輝瑞的哌柏西利（Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）和禮來的Abemaciclib（Verzenio）。其中，哌柏西利（愛博新）已經(jīng)率先在中國(guó)上市，后兩款CDK4/6抑制劑藥物還未在國(guó)內(nèi)上市。新的CDK4/6抑制劑靶向藥物的快速面世，為我國(guó)無(wú)數(shù)乳腺癌患者帶來新的希望。

       在婦科惡性腫瘤中，乳腺癌為全球婦女高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)美國(guó)癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2018年美國(guó)將有26萬(wàn)名女性乳腺癌新發(fā)病例，占所有新發(fā)癌癥病例數(shù)的30%；中國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率占所有癌癥的17.07%。乳腺癌分為三類亞型：性激素HR-陽(yáng)性乳腺癌、HER2-陽(yáng)性乳腺癌，以及三陰性乳腺癌，約83%的乳腺癌患者呈現(xiàn)HR陽(yáng)性。

       近年來，隨著乳腺癌的診斷和治療的改善，更多的女性在診斷后帶瘤或無(wú)瘤生存。在美國(guó)，乳腺癌的5年生存率超過90％，超過300萬(wàn)女性患乳腺癌并且戰(zhàn)勝乳腺癌。中國(guó)通過長(zhǎng)期的健康宣教和早篩早診，乳腺癌的臨床診療取得了巨大的突破，更多的患者在疾病早期階段被發(fā)現(xiàn)并獲得及時(shí)的治療。

       CDK4/6抑制劑哌柏西利穩(wěn)居榜首

       哌柏西利 是由美國(guó)輝瑞研制開發(fā)，商品名為Ibrance，該產(chǎn)品是首個(gè)獲批CDK4/6抑制劑，已上市的劑型為膠囊，規(guī)格有75 mg、100 mg、125 mg三種。2015年2月獲得FDA上市批準(zhǔn)，用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽(yáng)性（ER+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（ HER2-）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。 后于 2016 年 2 月被 FDA 批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，聯(lián)合氟維司群用于接受內(nèi)分泌治療后病情進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性 （ HR+）、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。2016年11月獲得歐盟批準(zhǔn)上市。

       截止目前，哌柏西利已獲全球90 多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于 HR+/HER2- 乳腺癌的一線、二線治療，并在美國(guó)，歐洲市場(chǎng)上形成一家獨(dú)大的局面，輝瑞還在不斷拓展 Ibrance 的適應(yīng)癥。據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，Ibrance 在 2024 年的全球銷售額將達(dá)到 91.28 億美元，成為全球最暢銷的 CDK4/6 抑制劑。

       瑞博西尼 是由諾華研制開發(fā)，2017年3月獲得FDA上市批準(zhǔn)，商品名為“Kisqali”, 劑型為片劑，規(guī)格為200mg。同年6月Kisqali又獲歐盟批準(zhǔn)。Kisqali是繼輝瑞Ibrance之后全球第二款上市的CDK4/6抑制劑。該產(chǎn)品聯(lián)合一種芳香酶抑制劑，作為一種初始內(nèi)分泌療法，用于絕經(jīng)后女性激素局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，此次批準(zhǔn)適用于所有28個(gè)歐盟成員國(guó)。

       Abemaciclib 是由禮來研制開發(fā)，2017年9月獲得FDA上市批準(zhǔn)，商品名為“Verzenio”, 劑型為片劑，規(guī)格有50 mg、100 mg、150 mg和200 mg四個(gè)。Verzenio是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第三款CDK4/6抑制劑，既可作為單方用于化療/荷爾蒙療法后轉(zhuǎn)移患者，也可與氟維司群聯(lián)合用于荷爾蒙療法后進(jìn)展患者。作為一款CDK4/6抑制劑，它能抑制CDK4/6通路，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)改善病情。

圖1：2015-2019年全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)情況（單位：百萬(wàn)美元）

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)， 輝瑞的哌柏西利2015年銷售額為7.23億美元，2016年銷售額過20億美元，2017年銷售額過30億美元，2018年銷售額過40億美元，2019銷售額為49.61億美元； 禮來的Abemaciclib2017年銷售額為0.21億美元，2018年銷售額為2.55億美元，2019年銷售額為5.80億美元； 諾華的瑞博西尼2017年銷售額為0.76億美元，2018年銷售額為2.35億美元，2019年銷售額為4.80億美元。 輝瑞的哌柏西利，在美國(guó)最早于2015年2月獲批上市，歷經(jīng)4年多，可謂一年一個(gè)臺(tái)階，增速不凡，目前該產(chǎn)品已成為超級(jí)重磅炸 彈。 諾華的瑞博西尼和禮來的Abemaciclib二個(gè)產(chǎn)品也有所突破，增速翻番。

圖2：2019年全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局

       2019年，全球CDK4/6抑制劑銷售額高達(dá)60.21億美元，其中：輝瑞的哌柏西利銷售額為49.6億美元，較同期增長(zhǎng)20.5%，占82.4%的份額；禮來的Abemaciclib銷售額為5.80億美元，較同期增長(zhǎng)127.5%，占9.6%的份額；諾華的瑞博西尼銷售額為4.8億美元，較同期增長(zhǎng)104.3%，占8.0%的份額。其中，輝瑞的哌柏西利占據(jù)八成以上的份額，上市以來一直占據(jù)著主導(dǎo)地位，先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著。

       哌柏西利已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)

       2018年7月31日，輝瑞的全球首個(gè)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑哌柏西利獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，商品名“愛博新”，劑型為膠囊劑 ，規(guī)格為75mg、100mg、125mg三種。該產(chǎn)品適應(yīng)癥為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑，主要治療HR+/HER2-的絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌初始內(nèi)分泌治療。目前哌柏西利國(guó)內(nèi)的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是已上市的老品種抗乳腺癌藥。

       國(guó)內(nèi)抗乳腺癌藥市場(chǎng)中，目前主要集中在幾個(gè)老品種，如曲妥珠單抗、氟維司群、依維莫司和貝伐珠單抗，以及環(huán)磷酰胺、紫杉醇等放化療用藥。 輝瑞哌柏西利的上市，將憑借新作用機(jī)制搶占國(guó)內(nèi)乳腺癌市場(chǎng)，未來小分子靶向治療乳腺癌的藥品競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。

       近10年來晚期乳腺癌的治療無(wú)重大進(jìn)展，缺乏突破性創(chuàng)新療法，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新治療方案。 由于哌柏西利優(yōu)秀的療效及安全性，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦Ibrance聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為HR+/ HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案。 截至目前，哌柏西利已在全球86個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。

       CDK4/6抑制劑是近幾年的熱門靶點(diǎn)，被譽(yù)為乳腺癌市場(chǎng)的又一重磅藥物。CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。輝瑞的哌柏西利的上市給國(guó)內(nèi)廣大乳腺癌患者帶來了生存的希望。值得關(guān)注的是：2019年1月23日，輝瑞公司針對(duì)其乳腺癌藥物哌柏西利在中國(guó)推出了的按療效付費(fèi)保險(xiǎn)計(jì)劃。據(jù)China Daily報(bào)道，該計(jì)劃是中國(guó)首個(gè)針對(duì)腫瘤治療的按療效付費(fèi)保險(xiǎn)，將覆蓋中國(guó)34個(gè)城市，輝瑞哌柏西利在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已進(jìn)行深度布局。

       CDK4/6抑制劑國(guó)內(nèi)申報(bào)

       目前我國(guó)僅輝瑞公司的哌柏西利（Ibrance）CDK4/6抑制劑獲批上市，其他在研CDK4/6抑制劑有多款。

       2019年11月14日，禮來在我國(guó)提交了其乳 腺癌治療藥物CDK4/6抑制劑Abemaciclib片的上市申請(qǐng)。 Abemaciclib是目前唯一一個(gè)既可單用也可聯(lián)用的CDK4/6抑制劑。 Abemaciclib（Verzenio）是FDA批準(zhǔn)的第3款CDK4/6抑制劑，不久我國(guó)將迎來了第二款進(jìn)口CDK4/6抑制劑。

       2019年11月18日，諾華在我國(guó)提交了CDK4/6抑制劑Ribociclibi（LEE011）在我國(guó)申報(bào)臨床，這意味著我國(guó)有望迎來第三款CDK4/6抑制劑。Ribociclibi已在美國(guó)獲批用于乳腺癌，曾獲FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定。

       近年來，CDK4/6抑制劑作為較新的靶點(diǎn)，受到國(guó)內(nèi)眾多藥企業(yè)青睞，目前國(guó)內(nèi)已有20余家進(jìn)行申報(bào)和布局，國(guó)內(nèi)企業(yè)CDK4/6抑制劑白熱化競(jìng)爭(zhēng)不可避免。

       目前哌柏西利膠囊為輝瑞獨(dú)家品種，2018年11月，齊魯制藥首家提交哌柏西利膠囊（Palbociclib）的仿制藥上市申請(qǐng)，已獲CDE承辦，齊魯制藥首家按新4類提交哌柏西利膠囊仿制申請(qǐng)，針對(duì)CDK4/6靶點(diǎn)的新藥研發(fā)，齊魯已先人一步。

       國(guó)內(nèi)遞交CDK4/6抑制劑臨床申請(qǐng)的廠家包括恒瑞的SHR6390、軒竹醫(yī)藥的吡羅西尼、益方生物D-0316、貝達(dá)BPI-16350、正大天晴TQB3616等，都是國(guó)內(nèi)已經(jīng)遞交臨床申請(qǐng)的CDK4/6抑制劑產(chǎn)品。其中，恒瑞的1類新藥SHR6390進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，目前多家知名企業(yè)都在布局CDK4/6抑制劑，未來國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑將一如既往的競(jìng)爭(zhēng)激烈。

       結(jié)語(yǔ)

       CDK4/6抑制劑是近幾年里冉冉升起的抗癌“新星”，尤其在乳腺癌治療領(lǐng)域正在釋放潛力。乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤和第一殺手，其發(fā)病率在逐年上升，且具有年輕化的趨勢(shì)。目前CDK4/6抑制劑在全球市場(chǎng)中表現(xiàn)不凡，該類靶點(diǎn)藥物已成為治療乳腺癌的重要品類之一，乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的癌癥之一，其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)潛力不言而喻。

       圖片來源：藥渡