肺癌嚴(yán)重威脅人類健康，《癌癥臨床雜志》數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球肺癌新發(fā)病例約210萬，死亡病例約180萬，東歐、東亞、西歐、南歐、北美等地區(qū)肺癌負(fù)擔(dān)尤其重。

主要癌癥發(fā)病率和死亡率

       Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

肺癌在全球各個(gè)地區(qū)發(fā)病率

       Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

       以EGFR、ALK、ROS1為代表的靶向治療是非小細(xì)胞治療劃時(shí)代的進(jìn)步，靶向化療驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)人群臨床獲益；以可瑞達(dá)為代表的腫瘤免疫療法則革新了無驅(qū)動(dòng)基因突變非小細(xì)胞肺癌患者的治療方案。c-Met靶向治療將會(huì)是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一類創(chuàng)新療法。

       2020年03月25日，Merck KGaA 開發(fā)的c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，是獲批MET 14外顯子的跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。本文將會(huì)簡述c-Met基因功能、Tepotinib的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)以及c-Met靶點(diǎn)相關(guān)最值得關(guān)注的研發(fā)管線。

       一．c-Met的發(fā)現(xiàn)與作用：c-Met在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用

c-Met靶點(diǎn)及其關(guān)鍵進(jìn)展

DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

       1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor （MET, c-Met）首次被發(fā)現(xiàn)，1990s發(fā)現(xiàn)c-Met突變與肺癌的關(guān)聯(lián)，并在后續(xù)逐步闡明c-Met基因重排、擴(kuò)增、突變以及上調(diào)表達(dá)與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)。

       c-Met靶點(diǎn)生理功能與調(diào)節(jié)：c-Met在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用

       c-Met位于染色體7q21–q31，21個(gè)外顯子組成，蛋白產(chǎn)物是c-MET酪氨酸激酶受體。c-MET蛋白的胞外區(qū)是配體識(shí)別部位，由三種類型的結(jié)構(gòu)域組成：1、Sema結(jié)構(gòu)域；2、PSI結(jié)構(gòu)域，由4個(gè)富胱氨酸序列構(gòu)成；3、IPT結(jié)構(gòu)域。

       c-MET的配體是肝細(xì)胞生長因子（human hepatocyte growth factor, HGF）。HGF/c-MET是一個(gè)復(fù)雜又獨(dú)特的信號(hào)通路，HGF與c-MET的Sema域結(jié)合使c-MET發(fā)生二聚、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號(hào)通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發(fā)揮其促細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長、細(xì)胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應(yīng)，在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

An overview of the c-MET signaling pathway

       二．HGF/c- MET信號(hào)通路異常的3種常見形式

       c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴(kuò)增(amplification)；

       c-MET蛋白的上調(diào)表達(dá)(overexpression)；

       配體依賴的c-MET蛋白持續(xù)激活。

       The pathobiology of METex14 alterations and MET amplification;doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

       MET: 約3%非小細(xì)胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變，約2%存在基因擴(kuò)增

https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

       MET 14外顯子編碼部分的juxtamembrane域，包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)發(fā)生MET 14外顯子跳躍突變時(shí)，Y1003和c-Cbl的結(jié)合位點(diǎn)缺失，從而導(dǎo)致受體泛素化降低，使MET持續(xù)激活。

doi:10.1200/jco.2015.64.2777

       c- MET擴(kuò)增與EGFR抑制劑耐藥：緊密關(guān)聯(lián)

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

       c-MET擴(kuò)增可能引起EGFR多激酶抑制劑的耐藥，一種原因可能是c-MET擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR非依賴的HER3以及下游PI3K/AKT通路的旁路途徑激活。c-MET擴(kuò)增與EGFR多激酶抑制劑耐藥具有潛在關(guān)聯(lián)。

       c- MET擴(kuò)增在奧希替尼耐藥突變中的比例：一線7-15%，二線5-50%

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

       三．全球c-Met選擇抑制劑：Tepmetko® (Tepotinib)

       2020年03月25日，全球c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，獲批適應(yīng)癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。

       ASCO 2019：Tepotinib能給MET 14外顯子跳躍突變患者帶來顯著獲益

Tepotinib的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       1 J. Wolf et al., Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study, presented at ASCO 2019; 2 P. Paik et al., Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations, presented at ASCO 2019; *Data not reported in the oral presentation. Manually calculated from 1 CR, 18 PRs in Cohort 5b (1st line) and 28 PRs in Cohort 4 (+2nd line).

從Met 14外顯子的跳躍突變到Met擴(kuò)增，從非小細(xì)胞肺癌到肝細(xì)胞癌

https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

       四．c-Met最值得關(guān)注的幾個(gè)管線：JNJ-6372可使EGFR T790M | C797S患者獲益

       靶向c-Met目前有幾類比較重要的管線：1、c-Met多激酶抑制劑，如輝瑞克唑替尼；2、c-Met選擇抑制劑，如本文的Tepotinib；3、c-Met生物大分子藥物，telisotuzumab vedotin (抗體偶聯(lián)藥物)，JNJ-6372 (雙特異性抗體)。

       上面提到的3類藥物中，強(qiáng)生開發(fā)的一款靶向c-Met| EGFR的雙特異性抗體JNJ-6372非常值得關(guān)注，JNJ-6372能夠給奧希替尼突變患者帶來臨床獲益，JNJ-6372臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示：1、具有良好耐受性；2、奧希替尼耐藥患者仍對(duì)JNJ-6372有響應(yīng)。

https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3

       Tepotinib諾華成為全球獲批上市的c-Met選擇抑制劑，本文借Tepotinib，簡單介紹了c-Met發(fā)現(xiàn)與正常生理作用，闡明c-Met基因重排、擴(kuò)增、突變以及上調(diào)表達(dá)與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)，c-Met 在多個(gè)瘤種中有表達(dá) (該部分未詳細(xì)介紹)，c-Met靶向治療將會(huì)是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一類創(chuàng)新療法。同時(shí)，c-Met擴(kuò)增與一代、二代/三代EGFR抑制劑耐藥息息相關(guān)，在臨床開發(fā)階段的雙抗JNJ-6372是一個(gè)非常值得關(guān)注的產(chǎn)品，JNJ-6372能給3代EGFR抑制劑耐藥患者帶來臨床獲益，該產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)展未來將會(huì)是一個(gè)重要的關(guān)注方向。

       原標(biāo)題：從非小細(xì)胞肺癌到其它瘤種，EGFR、ALK、PD-1后，c-Met創(chuàng)新療法登場！