FDA工廠檢查越來(lái)越嚴(yán)格，制藥企業(yè)務(wù)必慎重對(duì)待，不能掉以輕心和弄虛作假。
CPhI制藥薈2020年第三期直播課程于上周圓滿完成，北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理、歐美GMP認(rèn)證高級(jí)咨詢(xún)師李宏業(yè)先生就“美國(guó)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查流程，主要檢查重點(diǎn)和缺陷分析”這一主題進(jìn)行了演講，重點(diǎn)講解了美國(guó)FDA現(xiàn)行GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查流程，對(duì)于制藥企業(yè)GMP檢查的主要重點(diǎn)，各部門(mén)容易出現(xiàn)的問(wèn)題和FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查十大缺陷進(jìn)行深入分析。對(duì)實(shí)際工作有很大的學(xué)習(xí)與參考價(jià)值。
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CPhI制藥在線精選了直播課程中Q&A環(huán)節(jié)幾個(gè)比較有代表性的問(wèn)答分享給大家。
【FDA工廠檢查直播Q&A精選】
Q：全球疫情對(duì)FDA工廠檢查目前是怎樣的影響？對(duì)中國(guó)和歐美。
答：3月10日FDA已經(jīng)正式下了通知，所有海外檢查全部終止，所有海外檢查人員召回到美國(guó)。目前美國(guó)疫情嚴(yán)峻，何時(shí)恢復(fù)還沒(méi)有明確時(shí)間。
Q：如果真的因?yàn)橐恍┨厥庠?不可抗力想讓FDA延后檢查，有什么比較正規(guī)的，F(xiàn)DA能接受的方法嗎？
答：如實(shí)告知原因，例如工廠搬遷等，如果FDA同意，你就可以延期檢查，不同意就還是如期檢查。
如果是疫情這種不可抗力，F(xiàn)DA應(yīng)該不會(huì)來(lái)，如果只是遷就你們的停產(chǎn)時(shí)間，這種難度比較大，需要寫(xiě)信向FDA申請(qǐng)和說(shuō)明并求得理解，也不一定不會(huì)成功。
Q：想問(wèn)問(wèn)FDA注冊(cè)是否需要美國(guó)代理人？請(qǐng)多指教，謝謝！
答：需要的，法規(guī)上是說(shuō)可要可不要，但是FDA強(qiáng)烈建議有個(gè)美國(guó)代理人。
Q：您認(rèn)為未來(lái)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)是什么？針對(duì)制藥行業(yè)出現(xiàn)一些新興的技術(shù)，比如連續(xù)流，對(duì)今后制藥企業(yè)接受FDA檢驗(yàn)提出了哪些挑戰(zhàn)？
答：第一，未來(lái)重點(diǎn)仍然堅(jiān)持強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)完整性，數(shù)據(jù)完整性可能會(huì)由QC的儀器到理化到微生物到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的到紙質(zhì)版的數(shù)據(jù)完整性。第二，越來(lái)越多檢查從“有沒(méi)有”到“有沒(méi)有效”。首次認(rèn)證可能比較好過(guò)，第二次他會(huì)重點(diǎn)關(guān)注你兩年來(lái)做了哪些變更，處理了哪些問(wèn)題。
綜上所述，F(xiàn)DA未來(lái)檢查在理化和微生物方面以及現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控方面會(huì)是重點(diǎn)。
Q：遞交注冊(cè)文件后，F(xiàn)DA一般多長(zhǎng)時(shí)間來(lái)現(xiàn)場(chǎng)？關(guān)于回收溶劑的使用，現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注度如何？
答：如果是ANDA申報(bào)的，理論上隨時(shí)可以來(lái)，一般1-6個(gè)月內(nèi)?；厥杖軇┈F(xiàn)場(chǎng)檢查是必關(guān)注的。
【FDA工廠檢查直播課程部分精彩內(nèi)容】
?QC部門(mén)容易出現(xiàn)的問(wèn)題
-HPLC 沒(méi)有審計(jì)追蹤功能，對(duì)數(shù)據(jù)的修改沒(méi)有記錄，或者審計(jì)追蹤功能為開(kāi)啟/激活，審計(jì)追蹤報(bào)告沒(méi)有審核；
-樣品登記臺(tái)賬不完全，無(wú)取樣記錄；
-同一樣品多次測(cè)試，并未注明原因，沒(méi)有進(jìn)行OOS調(diào)查；
-儀器未設(shè)置賬戶(hù)密碼權(quán)限，包括開(kāi)機(jī)密碼和程序密碼，密碼過(guò)于簡(jiǎn)單；
-帶打印功能的天平未打印稱(chēng)量記錄，記錄沒(méi)有存檔；
-恒溫培養(yǎng)箱未審核溫濕度歷史數(shù)據(jù)，或無(wú)連續(xù)溫度記錄；
-QC實(shí)驗(yàn)人員使用了不受控的批檢驗(yàn)記錄；
-QC垃圾簍有大量報(bào)廢的有效檢驗(yàn)記錄；
-緩沖液配制沒(méi)有任何信息；
?偏差缺陷問(wèn)題與整改分析
常見(jiàn)的問(wèn)題：
1.調(diào)查不夠徹底和深入，沒(méi)有找到根本原因，偏差重復(fù)出現(xiàn)；2. 偏差缺少偏差編號(hào)；3. 缺少相應(yīng)的CAPA措施；4. 制定的CAPA措施沒(méi)有良好的執(zhí)行；5. 偏差定義不清，沒(méi)有明確偏差；（包括與規(guī)定的頻率不一致的偏差沒(méi)有進(jìn)行調(diào)查）；6. 偏差調(diào)查不及時(shí)，沒(méi)有規(guī)定偏差調(diào)查的期限。7. 重大偏差沒(méi)有考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
?2018FDA藥品GMP檢查前10的缺陷問(wèn)題
1. 質(zhì)量保證部門(mén)的職責(zé)和程序未以書(shū)面形式或未完全遵守。[21 CFR 211.22(d)]
2. 實(shí)驗(yàn)室控制不包括建立科學(xué)合理和適當(dāng)?shù)囊?guī)格/標(biāo)準(zhǔn)/抽樣計(jì)劃/方法，以確保藥品符合規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn)…[21 CFR 211.160(b)]
3.未能徹底調(diào)查任何/所有無(wú)法解釋的不符合或失敗的批次/組分未能滿足其標(biāo)準(zhǔn)-無(wú)論批次是否已放行。[21 CFR 211.192]
4.沒(méi)有針對(duì)生產(chǎn)/過(guò)程控制的書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，旨在確保藥品符合其必要屬性。[21 CFR 211.100(a)]
5.設(shè)備和器具未在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行清潔、維護(hù)或消毒，以防止污染改變藥品的安全性、特性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度[21 CFR 211.67(a)]
6. 未對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，以確保僅有經(jīng)授權(quán)的員工才能更改主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄。（21 CFR 211.68(b)）
7.在藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或存放過(guò)程中使用的設(shè)備(包括器具）的清潔和維護(hù)方面，未制定或遵循書(shū)面程序。（21 CFR 211.67(b)）；
8. 未建立控制程序來(lái)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)工藝的輸出或驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的性能，該生產(chǎn)過(guò)程可能是導(dǎo)致中間產(chǎn)物、藥品特性改變的原因（21 CFR 211.110(a)）
9. 自動(dòng)化設(shè)備或電子設(shè)備的常規(guī)校準(zhǔn)或檢查未按照為確保其正常運(yùn)行而設(shè)計(jì)的書(shū)面程序進(jìn)行。（21 CFR 211.68(a)）
10. 放行前用于分銷(xiāo)的藥品的檢驗(yàn)和放行未包括完全符合最終標(biāo)準(zhǔn)或缺少某種活性成分的鑒別或濃度（strength）的合適的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。（21CFR 211.165(a)）
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