康方生物開始申購，港交所將再度迎來中國創(chuàng)新藥企業(yè)。

       康方生物本次發(fā)行，價(jià)格區(qū)間為14.88港元-16.18港元，每手1000股，入場費(fèi)16343.05港元，預(yù)計(jì)發(fā)行1.59億股，申購時(shí)間為4月14日-4月17日，預(yù)計(jì)將于4月24日在聯(lián)交所上市。

       盡管前一段時(shí)間受疫情的影響，二級(jí)市場大環(huán)境形勢不佳，但是醫(yī)藥板塊仍然保持著自己的強(qiáng)勁勢頭，多家企業(yè)逆勢上漲。最近上市的諾誠健華，股價(jià)也在上市后持續(xù)上漲，如今總市值已經(jīng)超過了150億港幣。

       如今大盤形勢轉(zhuǎn)暖，康方生物本次上市可能也會(huì)更加順利。我們通過研究康方生物的招股說明書和相關(guān)資料，總結(jié)出康方生物的以下特點(diǎn)：

       1、主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)長期從事醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)工作，多名成員曾一起共事，團(tuán)隊(duì)默契程度高；

       2、摩根士丹利和摩根大通聯(lián)席保薦；

       3、多家機(jī)構(gòu)持續(xù)增資，D輪融資1.5億美元，估值近60億；

       4、與多家國內(nèi)外藥企達(dá)成合作，曾將產(chǎn)品授權(quán)給默沙東；

       4、獨(dú)創(chuàng)ACE平臺(tái)管控新藥研發(fā)全流程，TETRABODY技術(shù)解決生物藥研發(fā)難點(diǎn)；

       5、兩款頭部產(chǎn)品即將申報(bào)上市，AK-104（PD-1/CTLA-4）突破免疫治療有效率瓶頸；

       6、后續(xù)產(chǎn)品管線充足，控制新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；

       7、研發(fā)開支持續(xù)增長，現(xiàn)金儲(chǔ)備充足但負(fù)債率較高。

優(yōu)質(zhì)團(tuán)隊(duì)引得資本關(guān)注

       康方生物是一家臨床階段生物制藥公司，由免疫學(xué)專家海歸創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)于2012年3月創(chuàng)建成立。致力于自主發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化首創(chuàng)及同類最佳療法。公司的愿景是成為一家在開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化病人可負(fù)擔(dān)的下一代創(chuàng)新治療性抗體方面，處于全球領(lǐng)先地位的企業(yè)。

       康方生物創(chuàng)始人夏瑜博士擁有20余年學(xué)術(shù)界和生物制藥工業(yè)界的從業(yè)經(jīng)歷，在中山大學(xué)取得了生物化學(xué)學(xué)士學(xué)位和碩士學(xué)位之后，去往英國紐卡斯大學(xué)獲得分子生物學(xué)和微生物學(xué)博士學(xué)位，并隨后在英國格拉斯哥大學(xué)和美國路易斯?fàn)柎髮W(xué)醫(yī)學(xué)院從事了生物化學(xué)、免疫學(xué)及癌癥免疫療法的研究。

       在研究生涯之后，夏瑜博士進(jìn)入藥企從事臨床前研究、工藝開發(fā)、工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)化甚至抗體GMP生產(chǎn)等一系列工作，曾任職于拜耳、PDL生物制藥（現(xiàn)雅培制藥）、Celera Genomics等公司。2008年，夏瑜回國加入中美冠科擔(dān)任高級(jí)副總裁，同時(shí)兼任太倉冠科總經(jīng)理，并兼任輝瑞-冠科亞洲癌癥研究中心冠科負(fù)責(zé)人。

       康方生物的高管成員大多都已經(jīng)從事了十幾年的醫(yī)藥領(lǐng)域工作，在自己的專業(yè)領(lǐng)域有豐富的經(jīng)驗(yàn)。如首席科學(xué)家李百勇博士、高級(jí)副總裁王忠民博士、副總裁張鵬博士，都曾與夏瑜在太倉冠科共事。因此康方生物團(tuán)隊(duì)成員彼此之間已經(jīng)有了工作上的默契，也讓康方生物在過去8年中的發(fā)展順風(fēng)順?biāo)?/p>

康方生物上市前融資歷程

       在優(yōu)質(zhì)團(tuán)隊(duì)的加持下，2012年3月，剛剛成立的康方生物就獲得了上海建信資本的天使輪投資。2015年7月，公司完成了人民幣1.3億元的A輪融資，投資方包括深創(chuàng)投、上海建信資本。隨后，這幾家機(jī)構(gòu)一直伴隨著康方生物的成長，在后續(xù)的融資輪次中屢次增資。A輪時(shí)，康方生物的估值只有約3.3億元人民幣。到2019年底的D輪時(shí)，康方生物的估值折合人民幣就已經(jīng)達(dá)到了58.2億元（8.36億美元），在短短的四年內(nèi)增長了16倍。

       憑借著自身的研發(fā)能力，康方生物屢次與大型制藥企業(yè)達(dá)成合作。2015年，康方生物將自主研發(fā)的腫瘤免疫治療抗體藥物AK107授權(quán)給了制藥巨頭默沙東；2016年，康方生物又與東瑞醫(yī)藥成立合資公司，共同開發(fā)AK102和AK109；2018年，與GE合作，建立華南地區(qū)第一家采用GE FlexFactory技術(shù)的生物制劑生產(chǎn)車間；2019年，與中國生物制藥公司旗下的正大天晴制藥集團(tuán)有限公司簽訂合營協(xié)議，共同開發(fā)及商業(yè)化AK105（Penpulimab）。

獨(dú)特TETRABODY技術(shù)解決雙抗研發(fā)問題

       康方生物對(duì)自己的研發(fā)實(shí)力非常有自信。他們相信，自己完全集成的內(nèi)部研發(fā)能力對(duì)他們?cè)谥袊某晒χ陵P(guān)重要。

ACE平臺(tái)

       在成立之初，康方生物就開發(fā)出了一套管理體系，稱為康方全方位探索平臺(tái)（ACE平臺(tái)）。ACE平臺(tái)涵蓋了全方位現(xiàn)代生物藥發(fā)現(xiàn)、研究和工藝研發(fā)，幫助康方生物在極少依賴外部供應(yīng)商的情況下營運(yùn)。

       根據(jù)工作重點(diǎn)，康方生物對(duì)ACE平臺(tái)的每個(gè)功能進(jìn)行了特別優(yōu)化，重點(diǎn)關(guān)注候選藥物生命周期中各關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上建立跨功能集成。ACE平臺(tái)保證了不同職能小組能在同一候選藥物的生命周期關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上順暢協(xié)作，提高開發(fā)速度和成功的可能性，同時(shí)降低開發(fā)成本。

       在研發(fā)環(huán)節(jié)上，康方生物的核心技術(shù)在于其TETRABODY技術(shù)，以及在晶體學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的抗體設(shè)計(jì)及工程方面的專業(yè)知識(shí)。

       TETRABODY技術(shù)平臺(tái)能幫助康方生物克服在開發(fā)和生產(chǎn)雙特異性抗體中遇到的三項(xiàng)反復(fù)發(fā)生的CMC難題，包括由于雙特異性抗體的高分子量導(dǎo)致的低效表達(dá)水平、雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)異質(zhì)引起的工藝開發(fā)障礙以及由于雙特異性抗體缺乏穩(wěn)定性而導(dǎo)致的藥物不良性。

       針對(duì)這些常見問題，TETRABODY技術(shù)可以優(yōu)化構(gòu)架格式及連接序列，實(shí)現(xiàn)更高的穩(wěn)定性和表達(dá)水平；對(duì)稱形狀帶來均質(zhì)性和更好的穩(wěn)定性；以及四價(jià)設(shè)計(jì)提高活性和臨床療效。

核心產(chǎn)品已開啟關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

       經(jīng)過8年的發(fā)展，康方生物已經(jīng)建立起一組以腫瘤學(xué)和免疫學(xué)藥物為核心的藥物研發(fā)管線。其中兩款頭部產(chǎn)品，AK104和AK105已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，多項(xiàng)適應(yīng)癥將在2020-2021年逐步申報(bào)上市。另外四款產(chǎn)品也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，此外還有多款臨床前產(chǎn)品在研。

康方生物在研管線列表

       1. AK104：PD-1/CTLA-4雙特異性抗體宮頸癌適應(yīng)癥已進(jìn)入關(guān)鍵期臨床試驗(yàn)

       康方生物的主力產(chǎn)品AK104，是一種針對(duì)PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體，商業(yè)化權(quán)利由康方生物95%控股的康方藥業(yè)持有。

       CTLA-4和PD-1一樣，也是活化T細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子。在免疫治療領(lǐng)域中，CTLA-4是除了PD-1/PD-L1以外，最熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前獲批上市的只有百時(shí)美施貴寶（以下簡稱BMS）的Yervoy（通用名Ipilimumab）。該藥也是第一款獲批上市的免疫治療藥物，用于治療黑色素瘤。該藥在2019年全球銷量達(dá)到14.89億美元，雖然也已經(jīng)達(dá)到了重磅炸 彈級(jí)別，但是相比于其他免疫治療領(lǐng)域的明星藥物，如Keytruda超百億美元的銷量，其表現(xiàn)并不算強(qiáng)勢。

       目前對(duì)于CTLA-4靶點(diǎn)的開發(fā)，主要在于CTLA-4單抗與PD-1單抗的聯(lián)合治療。BMS就針對(duì)自己旗下的兩款產(chǎn)品Vervoy和Opdivo，在食管癌、膀胱癌、胃癌、頭頸癌等多個(gè)不同癌種中布局了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。目前為止的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合治療確實(shí)對(duì)PD-1單抗的治療效果起到了促進(jìn)作用，但是另一方面，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也發(fā)生了明顯上升。

       康方生物研發(fā)的AK104可能會(huì)是更好的治療方案。AK104可以同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)，起到與聯(lián)合治療同等的治療效果，目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果也基本證實(shí)了這一點(diǎn)。

       截至2020年2月26日，在AK104單藥治療選定實(shí)體瘤的研究隊(duì)列中，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的33名受試者中，有7名受試者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），16名受試者病情穩(wěn)定，ORR達(dá)到21.2%；在另一項(xiàng)AK104聯(lián)合mXELOX（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案）治療胃癌和食道腺癌的研究中，16位受試者中的10位實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），客觀緩解率達(dá)62.5%。這些數(shù)據(jù)都表現(xiàn)出AK104在療效上的潛力。

       同時(shí)相比于聯(lián)合治療，單藥治療的安全性大為提升。在184名接受AK104治療的患者中，≥3級(jí)TRAE（與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率）只有13%，即使在最高劑量的450mg組，這一數(shù)據(jù)也只有18%。而在研究Opdivo和Vervoy聯(lián)合治療的checkmate系列試驗(yàn)中，≥3級(jí)TRAE在最低的Checkmate-227試驗(yàn)中也達(dá)到了33%，最高的Checkmate-067試驗(yàn)中更是達(dá)到了59%。

AK104臨床研究計(jì)劃

       目前康方生物已經(jīng)針對(duì)不同適應(yīng)癥在國內(nèi)開啟了多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2021年還會(huì)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)繼續(xù)開展，其中包括一項(xiàng)在美國及澳大利亞開展的二/三線治療宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?？捣缴镱A(yù)計(jì)會(huì)在2021年下半年在中國、美國、澳大利亞陸續(xù)遞交新藥上市申請(qǐng)。

       目前為止國內(nèi)還沒有雙特異性抗體獲批上市。但是已經(jīng)上市的六款PD-1單抗已經(jīng)表現(xiàn)出了很好的治療效果，明顯提高了免疫治療市場的成熟度。AK104的適應(yīng)癥范圍與PD-1單抗一樣廣泛，并且有機(jī)會(huì)達(dá)到比PD-1單抗更好的療效。因此AK104未來的市場空間十分可期。

       2. AK105（Penpulimab）：聯(lián)合治療破局PD-1單抗市場

       AK105是康方生物自主研發(fā)的PD-1單抗藥物。相較于目前已經(jīng)上市的PD-1單抗，AK105進(jìn)行了一定程度的改造刪除了不必要的功能結(jié)構(gòu)域，使其能更專注于PD-1靶點(diǎn)的功能，因此可以被認(rèn)為是潛在同類最佳。

       在早期臨床研究中，AK105就表現(xiàn)出了同類最佳的潛質(zhì)。在針對(duì)R/R cHL（復(fù)發(fā)性/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，5例可評(píng)估的患者有3例完全緩解（CR）和2例部分緩解（PR）。

AK105臨床研發(fā)計(jì)劃

       目前國內(nèi)已經(jīng)有6款PD-1單抗上市，包括兩款進(jìn)口產(chǎn)品和四款國產(chǎn)產(chǎn)品。雖然六款產(chǎn)品之間的適應(yīng)癥不完全相同，但是目前為止PD-1單抗的國內(nèi)市場仍然已經(jīng)比較擁擠。因此康方生物選擇了差異化發(fā)展的路線，除了已經(jīng)有產(chǎn)品上市的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之外，康方生物將更多的精力投入到了鼻咽癌和聯(lián)合治療上。

       鼻咽癌是一種明顯地域分布不均的癌癥類型。在三大人種中，黃種人的鼻咽癌發(fā)病率最高。尤其在我國華南地區(qū)，鼻咽癌的發(fā)病率極高。AK105三線治療鼻咽癌患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在2019年3月招募了首名患者，并且CDE已經(jīng)授予該項(xiàng)試驗(yàn)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。康方生物預(yù)計(jì)將在2021年上半年申請(qǐng)這一適應(yīng)癥的NDA。目前為止還沒有PD-1單抗獲批用于鼻咽癌治療，因此AK105可能將成為全球第一款用于治療鼻咽癌的PD-1單抗。

       AK105與化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，表現(xiàn)出了更加出色的療效。43名可評(píng)估的AK105聯(lián)合用藥組受試者有19名出現(xiàn)了部分緩解，ORR達(dá)到44.2%。而安慰劑聯(lián)合用藥組的ORR則只有18.2%。

       AK105與安羅替尼聯(lián)合治療的方案，目前正在肝細(xì)胞癌（HCC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中進(jìn)行研究。在肝細(xì)胞癌研究中，28位可評(píng)估的受試者有6位受試者達(dá)到了部分緩解，ORR達(dá)到21.4%。

       康方生物目前已經(jīng)與正大天晴成立了一家合資公司，以加快對(duì)AK105的開發(fā)工作。正大天晴將提供渠道，為康方生物的產(chǎn)品商業(yè)化路徑保駕護(hù)航。AK105與安羅替尼聯(lián)合治療預(yù)計(jì)將在2022年遞交NDA。

       3. 其他產(chǎn)品：聚焦自身免疫病和高膽固醇血癥

       除了兩款核心管線之外，康方生物的其他管線主要集中在自身免疫病和高膽固醇血癥，并且已經(jīng)逐步從臨床前階段向臨床階段過渡。

AK101臨床研發(fā)計(jì)劃

       AK101是一款靶向IL-12/IL-23的單抗藥物，能同時(shí)抑制IL-12和IL23與受體之間的相互作用。同靶點(diǎn)藥物目前已經(jīng)有強(qiáng)生的喜達(dá)諾（烏斯奴單抗）獲批上市，用于治療斑塊型銀屑病和克羅恩病。

       AK101目前已經(jīng)完成了針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床研究。研究結(jié)果表明，接受不同劑量AK101治療的患者在第12周都有70%以上的患者達(dá)到了PASI75（銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)較基線下降至少75%）；另外，接受高劑量（270mg）AK101治療的患者有58.3%達(dá)到了PASI90（銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)較基線下降至少90%），安慰劑組的相應(yīng)數(shù)字則只在10%左右。

       同時(shí)AK101在研究中表現(xiàn)出了較好的安全性，雖然有廣泛的不良事件發(fā)生，但是沒有任何嚴(yán)重不良事件發(fā)生。最常見的不良事件是上呼吸道感染，而這可能與流感相關(guān)。

       AK101目前正在進(jìn)行中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱb期臨床研究，同時(shí)針對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)也將于2020年陸續(xù)開啟Ⅰb期臨床試驗(yàn)。

AK102臨床研發(fā)計(jì)劃

       AK102是一款PCSK9單抗，可以降解而降低肝 臟清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力。目前國內(nèi)已經(jīng)有安進(jìn)的瑞百安（依洛尤單抗）獲批上市，用于治療高膽固醇血癥，和動(dòng)脈粥狀硬化，以及降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

       AK102在健康受試者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，AK102的耐受性良好，而且能明顯降低所有四個(gè)劑量組中健康受試者的血脂。

       AK102目前正在進(jìn)行針對(duì)純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的Ⅱ期臨床研究，并且還將于2020年上半年啟動(dòng)有關(guān)高膽固醇血癥的另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

AK111臨床研發(fā)計(jì)劃

       AK111是一款I(lǐng)L17單抗，同類產(chǎn)品已經(jīng)有諾華的可善挺（司庫奇尤單抗獲批上市）。AK111在新西蘭進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性，于藥物相關(guān)的不良事件均較輕，而且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。預(yù)計(jì)2020年將有Ⅰb期臨床試驗(yàn)在國內(nèi)開展。

       除這些已經(jīng)處于臨床階段的管線之外，康方生物AK112（PD-1/VEGF）、AK109（VEGFR-2）、AK114（IL-1 beta）、AK119（CD73）、AK123（PD-1/CD73）等多款藥物管線即將展開臨床試驗(yàn)或已經(jīng)申請(qǐng)IND。

       總的來看，康方生物在目前的管線布局由AK104和AK105兩條主力管線牽引，輔以AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)的臨床開發(fā)，后續(xù)還包括大量即將開展臨床試驗(yàn)或處于臨床前階段的產(chǎn)品。產(chǎn)品分布呈階梯狀排列，主次分明。多款產(chǎn)品同時(shí)推進(jìn)也有利于康方生物抵抗藥物研發(fā)失敗帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

       First in Class新藥的市場潛力大，但是相應(yīng)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高；跟隨創(chuàng)新藥物的市場成熟度高，審批相對(duì)容易，但是由市場競爭壓力。因此康方生物在新藥靶點(diǎn)上選擇了多角度同時(shí)推進(jìn)，既有潛在的全球新藥AK104，也有在相對(duì)成熟的市場中選擇差異化競爭的AK105，還包括多款可能成為同類最佳的AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品。這樣分散投資有利于康方生物控制風(fēng)險(xiǎn)，也凸顯康方生物出眾的研發(fā)能力。

上市融資所得資金將主要用于產(chǎn)品研發(fā)及商業(yè)化

康方生物部分財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)

       由于多條管線的同時(shí)推進(jìn)，康方生物的研發(fā)開支即使在創(chuàng)新藥企業(yè)中也相對(duì)較高。2019年度研發(fā)開支超過3億人民幣，較上一年幾乎翻倍。整體虧損較上一年也同步上升，

康方生物資產(chǎn)情況

       在現(xiàn)金儲(chǔ)備方面，目前康方生物仍保有人民幣12.5元的流動(dòng)資產(chǎn)總值，但是負(fù)債總額較高，可能會(huì)造成一定的未來風(fēng)險(xiǎn)。

       按照康方生物的計(jì)劃，2020-2021年，兩款主力產(chǎn)品的多個(gè)適應(yīng)癥將陸續(xù)申報(bào)上市。因此可能最早在2021年，康方生物就將有產(chǎn)品獲批上市，2022年開始有穩(wěn)定的產(chǎn)品銷售收入。因此康方生物在未來的發(fā)展還是比較值得期待。

上市融資資金用途

       本次康方生物上市融資所募集的資金，主要（75%）將用于其產(chǎn)品研發(fā)及商業(yè)化支出。除此之外，有部分資金用于在廣州及中山發(fā)展生產(chǎn)及研發(fā)設(shè)施。2020年1月，康方生物在廣州的商業(yè)化生產(chǎn)基地已經(jīng)完成封頂，保證康方生物在產(chǎn)品申報(bào)上市后可以很快投入市場。

       康方生物IPO認(rèn)購來臨，富途4大打新優(yōu)勢

       現(xiàn)金認(rèn)購：港股/美股/A股通資產(chǎn)抵押，提升購買力，滿倉無現(xiàn)金，亦能輕松認(rèn)購

       融資認(rèn)購：通過融資最高可獲得10倍杠桿（即一萬本金，可認(rèn)購10萬新股）

       超低利率：銀行融資認(rèn)購年利率低至2.98%（具體利率視資金情況微調(diào)）

       暗盤交易：通過暗盤提前買賣新股