首創(chuàng)藥物是通過尋找全新的藥物靶標(biāo)、作用機(jī)制和分子結(jié)構(gòu)，以便達(dá)到攻克無藥可醫(yī)的重大疾病難題的目的，從靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、苗頭分子的確定、苗頭分子向先導(dǎo)物的過渡、先導(dǎo)化合物的確定與優(yōu)化、成藥性優(yōu)化到靶標(biāo)再驗(yàn)證往往需要數(shù)十年的研發(fā)時(shí)間，需要十年磨一劍的攻堅(jiān)**。跟隨性藥物則是“前人種樹、后人乘涼”，一定程度上有規(guī)可循，卻也有自身的特點(diǎn)，所以市場上也出現(xiàn)很多優(yōu)于首創(chuàng)藥物的后繼藥物。

一、提高半衰期和長效性

       1986年FDA批準(zhǔn)首創(chuàng)毒蕈堿乙酰膽堿受體3(M3受體)拮抗劑異丙托溴銨上市，用于治療慢性阻塞性肺病，常用劑量為每日吸入3～4次，每次20～40 μg，半衰期為1.6～3.6 h。引入噻吩結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)其疏水性，得到后繼藥物噻托溴銨，常用劑量為每日吸入1次，每次18 μg，半衰期為5～6 d。

表1  異丙托溴銨和噻托溴銨的結(jié)合動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及選擇性

       對(duì)比二者的生物參數(shù)發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨與M受體的結(jié)合力(kd)強(qiáng)于異丙托溴銨，且對(duì)M3選擇性提高，另外噻托溴銨對(duì)M3受體的離解速率(koff)顯著的低于異丙托溴銨的離解速率，從而噻托溴銨在M3受體上的駐留時(shí)間顯著延長，停留并結(jié)合在M3的時(shí)間長，從而用藥劑量和頻度少于異丙托溴銨。

       格隆溴銨和阿地溴銨對(duì)M受體的選擇性差，雖然格隆溴銨的血漿穩(wěn)定性較好，但是容易產(chǎn)生口感、便秘等副作用，嚴(yán)重甚至導(dǎo)致心臟**，而阿地溴銨則血漿穩(wěn)定性差，需要大劑量給藥。孫宏斌研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合噻托溴銨和阿地溴銨的優(yōu)勢(shì)骨架，并進(jìn)行系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究得到對(duì)M3受體拮抗作用更強(qiáng)的噻格溴銨。

二、改變用藥途徑和適應(yīng)癥

       1999年首創(chuàng)抗炎藥塞來昔布的上市，使得輝瑞收獲了極大的財(cái)富。而輝瑞的第二代特異性COX-2抑制劑帕瑞昔布作為一種以鈉鹽形式注射的COX-2抑制劑更是讓患者在術(shù)后急性痛的方面擁有了更多和更好的選擇。帕瑞昔布在體內(nèi)經(jīng)代謝水解生成伐地昔布起效，所以是前藥。分子中的磺酰氨基經(jīng)丙酰化，氨基呈酸性(雙酰基拉電子)，可制成可溶性鈉鹽。釋放出的伐地昔布與塞來昔布有相同的藥效團(tuán)特征，只是咪唑環(huán)骨架變?yōu)楫悋f唑環(huán)。作為唯一注射用的COX-2抑制劑，帕瑞昔布改變了適應(yīng)癥，用于解除圍術(shù)期中度或重度疼痛。

三、增強(qiáng)藥理強(qiáng)度

       GSK研發(fā)的安普那韋于1999年批準(zhǔn)上市，用于治療艾滋病，7年后Tibotec公司在安普那韋四氫呋喃環(huán)上再并合一個(gè)環(huán)成為雙環(huán)，得到的地瑞那韋活性提高近100倍。分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)，新并合環(huán)的氧原子可與天冬氨酸殘基形成兩個(gè)氫鍵，形成的氫鍵網(wǎng)絡(luò)增高了與靶標(biāo)的結(jié)合力。熱力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，氫鍵提供的結(jié)合能(ΔG)主要是焓貢獻(xiàn)(ΔH)，由于焓比熵(−TΔS)更顯示結(jié)合的特異性，地瑞那韋結(jié)合強(qiáng)度和特異性更強(qiáng)。表2數(shù)據(jù)表明，安普那韋的焓熵貢獻(xiàn)各占一半，而地瑞那韋則主要是焓貢獻(xiàn)。

表2  安普那韋和地瑞那韋的活性及熱力學(xué)分析

       增加氫鍵結(jié)合和范德華作用比疏水性結(jié)合具有更強(qiáng)的特異性，據(jù)此，跟隨性藥物可提高藥理作用的特異性，也避免代謝的復(fù)雜性。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀與HMGCoA還原酶的結(jié)合是這方面的實(shí)例。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是第5和第6個(gè)上市的“他汀”類藥物，臨床應(yīng)用和市場份額比4個(gè)前驅(qū)藥物優(yōu)勝，重要原因是結(jié)構(gòu)因素具有特點(diǎn)。在阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的分子的下半部的疏水片段上分別引入了酰胺基和磺酰基片段，增加了氫鍵的結(jié)合，該特異性結(jié)合反映在阿托伐他汀和瑞舒伐他汀與酶結(jié)合能的組成上，焓貢獻(xiàn)是主要驅(qū)動(dòng)力，而前4個(gè)他汀則是以熵驅(qū)動(dòng)為主的結(jié)合。

四、改善藥動(dòng)學(xué)

       丁苯那嗪是20世紀(jì)50年代已知的化合物，直到2008年FDA批準(zhǔn)用于治療亨廷頓氏病。其作用機(jī)制是靶向抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，阻斷并抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存，減少單胺對(duì)突觸小泡的攝取?？诜”侥青涸诟?臟被CYP2D6氧化脫甲基，首過效應(yīng)導(dǎo)致生物利用度低。代謝環(huán)節(jié)是甲氧基的C-H被氧化，由于C-D鍵強(qiáng)于C-H。Auspex公司根據(jù)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(kH/kD=6.5)，研發(fā)了全球首個(gè)氘代藥物——氘代丁苯那嗪，2017年FDA批準(zhǔn)用于治療中樞神經(jīng)性疾病亨廷頓氏病等舞蹈病。氘代丁苯那嗪只在代謝位點(diǎn)作氘代，并用光學(xué)活性的R,R-異構(gòu)體，提高了代謝穩(wěn)定性，降低了用藥劑量和頻次。

       我國的澤璟生物公司研發(fā)的多納非尼目前處于Ⅲ期臨床階段，是拜耳首創(chuàng)的索拉非尼的跟隨性氘代物。多納非尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)顯示，多納非尼0.2g/次組和0.3g/次組的中位總體生存時(shí)間分別長達(dá)12.6個(gè)月和11.8個(gè)月。其中在第16周，多納非尼0.2g/次組（Ⅲ期臨床試驗(yàn)劑量）和0.3g/次組經(jīng)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的疾病控制率分別為42.5%和40.9%，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，多納非尼0.2g/次組和0.3g/次組維持初始劑量的中位生存時(shí)間分別為90d和72d，總體安全性良好。此研究表明，多納非尼0.2g/次的口服劑量或?qū)⒊蔀橥砥诟渭?xì)胞癌治療的新一線用藥。

五、克服耐藥性

       利奈唑胺是細(xì)菌蛋白合成的抑制劑，作用環(huán)節(jié)是在核糖體上阻斷mRNA翻譯成蛋白的初始階段，結(jié)合部位是核糖體50S亞基的A位點(diǎn)。由于抑菌活性強(qiáng)而廣譜，吸收好(口服生物利用度F=100%)，鮮有跟隨性藥物上市，直到2014年第二個(gè)跟隨性藥物特地唑胺成功。特地唑胺是以磷酸酯為前藥，可口服或注射用藥，在血漿中被磷酸酶水解掉磷酸基成活性形式（TR-700）。對(duì)耐受甲氧西林的革蘭陽性菌的抑制作用強(qiáng)于利奈唑胺4～16倍。特地唑胺的研制路徑是在分析大量的構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上成功的：A部分上引入氮雜環(huán)后副作用降低；B部分引入F原子則抗菌活性提高，其他取代基活性降低；C部分的大位阻活性降低。

       跟隨性藥物的研發(fā)是對(duì)首創(chuàng)藥物的補(bǔ)充和深入，有首創(chuàng)藥物的影子，但也具有自身獨(dú)特性。隨著我國綜合國力的不斷提高，基礎(chǔ)研究水平的日益完善，希望越來越多的藥物尤其是首創(chuàng)藥物和具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的跟隨性藥物成為“中國制造”。

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