【新聞事件】：近日FDA批準(zhǔn)了西雅圖基因的小分子HER2抑制劑Tukysa (通用名tucatinib)與化療組合用于晚期HER2陽性乳腺癌的二線以后治療。在治療使用一線HER2藥物（赫賽汀、Perjeta、Kadcyla）進(jìn)展后患者的Her2Climb二期臨床中，Tukysa與卡佩西濱或赫賽汀聯(lián)用比化療單方降低46%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、降低34%死亡風(fēng)險(xiǎn)，腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)則降低52%。Tukysa此前獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批資格。Tukysa每個療程價格11.1萬美元。
【藥源解析】：第一個上市的小分子HER2藥物是葛蘭素的HER2/野生EGFR雙抑制劑Tykerb，但這個藥影響有限。Tukysa本是Cascadian 開發(fā)，2018年被SGEN以6億美元收購。當(dāng)時還有另一家開發(fā)HER2藥物的 Puma本來也在SGEN視野內(nèi)，Puma的Nerlynx當(dāng)然名氣要大很多、那時候已經(jīng)批準(zhǔn)用在乳腺癌的維持療法，但因此Puma估值也很高。Nerlynx是個不可逆泛HER抑制劑，而Tukysa是個選擇性可逆抑制劑、據(jù)說沒有EGFR活性。臨床上Tukysa雖然腹瀉遠(yuǎn)低于Nerlynx，但轉(zhuǎn)氨酶升高是個不容忽視的問題。Nerlynx今年也增加了晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌標(biāo)簽，但Tukysa能通過血腦屏障而治療腦轉(zhuǎn)移是個較大優(yōu)勢。Tukysa在口服市場要面臨Nerlynx的擠壓，剛剛批準(zhǔn)的ADC藥物Enhertu可能是更強(qiáng)有力的競爭，后面的HER2/HER2雙抗ZW25也可能來攪局。
SGEN是ADC藥物研發(fā)的先驅(qū)之一，為ADC藥物研發(fā)做了不少鋪路工作、尤其是化學(xué)鏈接技術(shù)。去年剛剛批準(zhǔn)的靶向Nectin-4 ADC膀胱癌藥物Padcev是近年來晚期膀胱癌的主要進(jìn)展之一。雖然多個PD-1藥物有膀胱癌標(biāo)簽，但應(yīng)答率有限、多數(shù)在對照試驗(yàn)中未能顯示OS優(yōu)勢。而Padcev在晚期膀胱癌產(chǎn)生44%應(yīng)答率、12%完全應(yīng)答率。SGEN另有最早上市的ADC藥物之一Adcetris在市場上，現(xiàn)在加上一個小分子藥物產(chǎn)品線幾個月內(nèi)豐富了不少。
這個批準(zhǔn)比PDUFA日期提前了4個月， FDA在新冠肆虐的大環(huán)境下依然效率不減需要點(diǎn)贊。這個高效率是有一些審批創(chuàng)新支持的。除了優(yōu)先審批和突破性藥物地位，這個審批也使用了另一個叫做即時腫瘤藥物審批（RTOR）的加快機(jī)制、允許廠家在所有材料準(zhǔn)備齊全前即可與FDA溝通。這也是一個多國參與的Orbis項(xiàng)目批準(zhǔn)的新藥，多國藥監(jiān)部門同時審批可以避免重復(fù)審批、廠家也不需要準(zhǔn)備多套數(shù)據(jù)，所以減少廠家負(fù)擔(dān)、加快惠及患者步伐。以前每個國家各自為政為新藥上市設(shè)置了不必要的人為障礙。
HER2新藥發(fā)現(xiàn)史上一個非常重要的靶點(diǎn)，不僅單克隆抗體和小分子藥物都顯著改善了HER2陽性乳腺癌這個本來惡性程度較高亞型的預(yù)后，后來各種換代產(chǎn)品如HER2/HER3二聚抑制劑、HER2抗體ADC、HER2抗體Fc改良版藥物、以及HER2/HER2雙抗都進(jìn)一步改善了這類患者的治療，甚至難度極高的實(shí)體瘤CAR-T開發(fā)中HER2也顯示較好前景。現(xiàn)在有些藥物如HER2/HER2雙抗ZW25在乳腺癌外其它HER2擴(kuò)增實(shí)體瘤也顯示較好療效，Tukysa自己也有在CRC的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。HER2儼然一個取之不盡用之不竭的寶藏，當(dāng)年基因泰克在腫瘤這個高度復(fù)雜黑社會中抓到這個關(guān)鍵人物非常幸運(yùn)。
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