【新聞事件】：4月16日，Moderna 官網(wǎng)宣布獲得美國政府生物醫(yī)學(xué)高級研究署（DARBA）給予的4.83億美元的支持，用于該公司針對新冠病毒的mRNA**加速開發(fā)中從臨床到生產(chǎn)的全過程。Moderna股票從發(fā)布消息至周五漲幅大概20%。
【藥源解析】：據(jù)自然藥物發(fā)現(xiàn)4月9號一篇文章報(bào)導(dǎo)，全世界目前一共有大概115個在研**項(xiàng)目，主要分布在北美，中國，歐洲還有澳洲及日韓。其中78項(xiàng)有公開數(shù)據(jù)證實(shí)處于活躍開發(fā)階段，并且有5項(xiàng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。中國三項(xiàng)，分別為武漢病毒所的腺病毒載體**，武漢生物制品研究所和武漢病毒所的滅活**，以及北京科興中維生物的滅活**。美國兩項(xiàng)為Moderna 的mRNA**以及Inovio公司的DNA **。
目前中國開發(fā)的各種新冠**遵從傳統(tǒng)**開發(fā)思路（減毒，滅活，重組亞單位），靠人工合成重組蛋白質(zhì)作為抗原引起人體產(chǎn)生獲得性免疫。而美國的這兩個**則是相對更新的技術(shù)，直接調(diào)控到蛋白質(zhì)的復(fù)制層面，通過人工合成核酸藥物，將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)讓人體自然合成對抗病毒的抗體。值得注意的是，這五項(xiàng)**的研發(fā)都瞄準(zhǔn)新冠病毒表面的S蛋白，試圖在人體引入與S蛋白結(jié)構(gòu)高度相似的抗原，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而得到對病毒的獲得性免疫。
**的研發(fā)是一個充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。直到今天，不是每一種病毒對應(yīng)的**都研發(fā)成功的。很多我們熟悉的病毒，比如HIV病毒，流感病毒至今沒有**。其背后有很多復(fù)雜因素。首先人群中有多少人可以產(chǎn)生應(yīng)答。新冠病毒大概有30%的病人治愈后體內(nèi)并沒有檢測到抗體，令人擔(dān)心**對有些人群可能無效。再者HIV**研制過程中就發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)檢測到抗體，但是抗體的數(shù)量不足以避免二次感染，臨床試驗(yàn)結(jié)果和安慰劑逼平，導(dǎo)致臨床失敗。這個情況和目前新冠的類似，有報(bào)道稱在治愈病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)病毒與抗體共存，或者病人體內(nèi)有抗體沒有病毒，所以不清楚是否會被二次感染。如果活病毒本身都沒有讓病人產(chǎn)生足夠的抗體抵抗二次感染，那么**能產(chǎn)生足夠抗體對抗病毒來襲的可能性要更低。
產(chǎn)生的抗體能夠持續(xù)多久也是一個疑問。所以**能否有效，而且效果如何會是一個需要謹(jǐn)慎驗(yàn)證的問題。很多類似冠狀病毒盡管已經(jīng)感染多數(shù)人，但這些人仍然經(jīng)常會被重復(fù)感染，比如流感，初步推斷新冠**將不會是終身免疫的類型。新冠比流感嚴(yán)重很多 ，如果要每個季度根據(jù)病毒變異更換**，或者經(jīng)常給藥，代價將很大。目前全世界對新冠病毒的檢測很多是抗體試劑，其檢測原理決定了抗體濃度數(shù)據(jù)的誤差率偏大，而且濃度數(shù)據(jù)和免疫程度還沒有辦法建立可靠相關(guān)性，這也為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)標(biāo)定提供了難度。在HIV **研發(fā)中也發(fā)現(xiàn)，有的蛋白會造成病毒感染情況惡化，因?yàn)榈鞍浊∏煽赡鼙徊《纠贸蛇M(jìn)入細(xì)胞的幫兇，稱為抗體介導(dǎo)增強(qiáng) ADE（antibody dependent enhancement）這也是新冠**臨床試驗(yàn)一個需要驗(yàn)證的問題。中國的**目前有報(bào)道在恒河猴身上效果良好、沒有發(fā)生ADE，但這些情況都需要臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。
mRNA這個技術(shù)起始于90年代，當(dāng)時證明在小鼠中注入mRNA后可以產(chǎn)生該基因編碼的蛋白質(zhì)，之后進(jìn)展緩慢。直到進(jìn)入21世紀(jì)技術(shù)進(jìn)步解決了兩個瓶頸問題才得以快速發(fā)展，即利用非病毒載體脂質(zhì)遞送技術(shù)解決mRNA成藥穩(wěn)定性和人體免疫系統(tǒng)對mRNA藥物排斥問題。
相比于DNA **，mRNA**更為直接，不需要進(jìn)入細(xì)胞核也不會參與DNA結(jié)構(gòu)改造，因而機(jī)理更簡單也更安全。相比于傳統(tǒng)**，mRNA藥物的設(shè)計(jì)不需要病毒株，只需要病毒的基因序列。而且mRNA藥物，無需細(xì)胞培養(yǎng)或者動物源基質(zhì)，生產(chǎn)過程比蛋白質(zhì)簡單，所以成本更低。同時mRNA屬于人體細(xì)胞內(nèi)自有物質(zhì)，可以自然降解無代謝**。如果病毒變異，修改mRNA的結(jié)構(gòu)比修改蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)容易很多。因此mRNA**最大優(yōu)勢還是速度，這對于突發(fā)疫情顯然是一個巨大優(yōu)勢。
但是mRNA這個技術(shù)目前沒有批準(zhǔn)的藥物，2017年Curevac的mRNA癌癥**臨床二期失敗，引發(fā)公眾對mRNA免疫原性不足的擔(dān)心；而Moderna也曾經(jīng)有過Ziker**臨床顯示不能引起人體足夠的免疫原性，隨后需要修改設(shè)計(jì)。這些都可能是新冠**研發(fā)可能的絆腳石。另外也有報(bào)道描述新冠病毒表面糖基化非常豐富，這個結(jié)構(gòu)造成**的研發(fā)非常困難。目前所發(fā)表的文章對病毒糖基化的研究結(jié)果各異，說明這部分情況復(fù)雜。著名投資人Geoffrey Porges認(rèn)為盡管有一百多個**項(xiàng)目，但每個成功率都很低。2-3年之內(nèi)能發(fā)現(xiàn)有效新冠**已經(jīng)是最樂觀估計(jì)。
即使發(fā)現(xiàn)有效**大規(guī)模生產(chǎn)也是一個大問題。一旦**研發(fā)成功，全世界對**的需求量將會史 無 前 例的巨大。重組基因蛋白一般產(chǎn)量不高是個問題；mRNA，盡管生產(chǎn)起來比重組蛋白快產(chǎn)量也不算高。所以需要多個研發(fā)成功的項(xiàng)目來加大產(chǎn)量供應(yīng)需求。Moderna宣傳將立即在生產(chǎn)部門增加150號人手，而且相關(guān)人員實(shí)行三班倒以加速臨床開發(fā)，為后續(xù)生產(chǎn)做準(zhǔn)備。兩**巨頭葛蘭素還有賽諾菲已經(jīng)發(fā)出合作開發(fā)申明，并愿意與其他開發(fā)商分享其佐劑技術(shù)，將打開人類開發(fā)新藥合作的新局面。
目前**研發(fā)在世界均分布在較發(fā)達(dá)國家，開發(fā)出來以后如何做到分配到落后國家也是一個大家關(guān)注的問題。蓋茨基金會是Moderna的投資方之一，NIH 也是其積極合作對象，如果研發(fā)成功，相信mRNA**會有渠道造福其他落后地區(qū)的人民。開發(fā)過程中動物試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)都是同步進(jìn)行的，其速度創(chuàng)記錄給業(yè)界帶來新的做事方式和標(biāo)準(zhǔn)；雖然有來自各方對于安全性的質(zhì)疑，如果證明效果積極，估計(jì)會對以后的緊急藥物開發(fā)影響深遠(yuǎn)。由于開發(fā)過程中需要用P3實(shí)驗(yàn)室，對參與項(xiàng)目的國家在實(shí)驗(yàn)室管理和配備的能力也是一種挑站，相信此后會對傳染病的研究不論是投入還是水平都起到一個促進(jìn)作用。
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