1993年，倍泰龍開啟了多發(fā)性硬化癥"疾病修正療法"，自此之后的30年，干擾素類、Copaxone、Tysabri、捷靈亞、奧巴捷、Tecfidera、Ocrevus等各類創(chuàng)新療法先后獲批上市，藥物通過控制細胞介導的炎癥反應，能夠有效控制多發(fā)性硬化癥疾病進展。
近年來，Ocrevus (ocrelizumab) 為代表的B細胞靶向療法開啟了多發(fā)性硬化癥治療一個新的里程碑。另一方面，BTK抑制劑逐步成為B細胞淋巴瘤突破療法，也給類風濕關節(jié)炎為代表的自身免疫性疾病帶來創(chuàng)新。BTK抑制劑能否成為繼Ocrevus后B細胞靶向療法的又一突破，這備受期待。
2020年04月23日，Sanofi備受關注的BTK抑制劑SAR442168公布概念驗證2期臨床詳細數據，藥物具有外周和中樞炎癥控制能力，臨床數據顯示，藥物具有良好安全性和耐受性，Gd-增強T1 hyperintense Lesions數量下降85%，顯示能夠有效控制活躍多發(fā)性硬化癥進展，SAR442168的3期臨床也將加速啟動，并且同時向RRMS， PPMS，以及NR-SPMS拓展。這一備受期待的多發(fā)性硬化癥B細胞靶向創(chuàng)新方案概念驗證臨床成功！
一． 多發(fā)性硬化癥：延緩疾病進展是疾病控制要義
多發(fā)性硬化癥 (multiple sclerosis, MS) 是一種免疫介導的中樞神經系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質、視神經、脊髓、腦干和小腦，病變具有空間多發(fā)和時間多發(fā)的特點。
繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥：延緩疾病進展，控制疾病復發(fā)
多發(fā)性硬化癥主要可以分為復發(fā)緩解型（RRMS，85%）、原發(fā)進展型（PPMS 10%），80% RRMS可進展為繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。同時，多發(fā)性硬化癥還包括一種罕見臨床分型即進展復發(fā)性（PRMS, 罕見型5%）。
延緩疾病進展，控制疾病復發(fā)在多發(fā)性硬化癥治療中具有重要意義。多發(fā)性硬化癥的認識仍存在很多模糊不清的地方，但是B細胞在多發(fā)性硬化癥疾病進展中發(fā)揮關鍵作用。復發(fā)率、MRI活性、EDSS評分等疾病關鍵指標具有著重要意義！
外周和中樞炎癥反應是多發(fā)性硬化癥進展的重要因素
二． B細胞靶向療法開創(chuàng)多發(fā)性硬化癥創(chuàng)新方案
B細胞介導的炎癥時多發(fā)性硬化癥進展的一個關鍵因素，雖然具體的作用機制仍未闡釋清楚，但是，非常明確的是，Ocrevus (ocrelizumab) 為代表的B細胞靶向療法已經給多發(fā)性硬化癥患者帶來顯著臨床獲益。Ocrevus也是首個獲批用于PPMS患者的創(chuàng)新療法。
多發(fā)性硬化癥主流方案仍是"疾病修正療法"，其中，B細胞靶向療法占據著重要的市場地位，B細胞靶向療法能否迎來新的突破，這也是備受期待的一件事。
三． BTK抑制劑能否成為繼CD20單抗后多發(fā)性硬化癥的新突破
BTK抑制劑的市場價值已經有目共睹，藥物給B細胞淋巴瘤帶來的臨床突破時顯而易見的，藥物正在快速釋放市場價值。同時，BTK抑制劑正在不斷向非腫瘤領域拓展，其中，類風濕關節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥為代表的自身免疫性疾病是其開發(fā)的一個重要方向。
BTK抑制劑有可能通過調控B細胞以控制多發(fā)性硬化癥患者中B細胞介導的炎癥反應，進而給患者帶來臨床獲益，這一點是合理！目前，兩款BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥的進展值得關注，德國默克evobrutinib和賽諾菲的SAR442168。
evobrutinib的概念驗證詳細臨床數據已經發(fā)表，多發(fā)性硬化癥病灶在急性期可見Gd增強，但通常于30～40天后消失，個別強化病灶可持續(xù)8周，evobrutinib主要終點選擇 (Gd-增強T1 Lesions) 和數據統(tǒng)計結果飽受質疑，同時，Evobrutinib- NCT02975349中，提示ALT/AST升高，這也是Evobrutinib最常見的不良反應之一，值得關注(詳情可以參考文獻DOI:10.1056/NEJMoa1901981)。
概念驗證成功：SAR442168 vs evobrutinib安全性佳 中樞神經炎癥控制優(yōu)
NCT03889639, A Phase 2b Dose-finding Study for SAR442168, a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, in Participants With Relapsing Multiple Sclerosis
臨床數據：Gd-增強T1 hyperintense Lesions數量下降85%
SAR442168 vs 其他多發(fā)性硬化癥疾病修正療法 Gd-增強T1 hyperintense Lesions對比
外周炎癥和中樞炎癥雙重功效：這可能是的SAR442168優(yōu)勢
正如上文，外周炎癥和中樞炎癥在多發(fā)性硬化癥進展中扮演重要角色，由于SAR442168良好的中樞炎癥控制能力，這可能是其優(yōu)勢的一個關鍵。
SAR442168注冊臨床將會啟動：致力于RMS, PPMS, NR-SPMS 覆蓋了大部分MS患者
目前，疾病修正療法多是用于RRMS，Ocrevus首次拓展了PPMS，SAR442168預計同時向NR-SPMS拓展，這3項臨床3期試驗進展值得關注。
四． 多發(fā)性硬化癥：倍泰龍開啟了"疾病修正療法"的30年
正如上文，多發(fā)性硬化癥重在控制炎癥，延緩疾病進展，控制疾病復發(fā)！
1993年起，倍泰龍開啟了"疾病修正療法"的30年，隨后，Copaxone、Tysabri、捷靈亞、奧巴捷、Tecfidera、Ocrevus等幾大類療法成為"疾病修正療法"的主力，多發(fā)性硬化癥市場規(guī)模已經接近250億美元。
多發(fā)性硬化癥市場主要品種銷售額(億美元)
1. 富馬酸二甲酯，核心專利2028失效，富馬酸二甲酯的市場天花板不遠了，diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，與富馬酸二甲酯相比，療效相當，同時具有更為良好的胃腸道安全性、耐受性；
2. S1P受體調節(jié)劑，莫德類，芬戈莫德市場基本已達到峰值，百時美施貴寶ozanimod預計是best-in-class，臨床數據可查看百時美施貴寶官方信息，詳細參考《從芬戈莫德到ozanimod的10年：S1P受體調節(jié)劑致力解除心血管不良事件》
3. Ocrevus為代表的B細胞靶向療法是一個新生力量，藥物給患者帶來良好的臨床獲益，藥物將適應癥首次拓展至原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥，藥物預計最快2020年成為多發(fā)性硬化癥中市場價值最高的一個類別，未來，這一類藥物將會成為多發(fā)性硬化癥市場的主流方案。詳細《多發(fā)性硬化癥：CD20單抗革新治療方案，BTK抑制劑能否打開新局面》；
4. BTK抑制劑在B細胞非霍奇金淋巴瘤中的突破是有目共睹的，在非癌癥適應癥上，BTK抑制劑已經在類風濕關節(jié)炎發(fā)表關鍵數據；此次BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥適應癥上再次成功，這也意味著，BTK抑制劑將會拓展一個全新領域，同時，多發(fā)性硬化癥也將迎來一種全新方案。
作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務更多人，打破信息知識的壁壘！
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