【新聞事件】：今天藍(lán)圖醫(yī)藥 (BPMC)公布了其胃腸道癌(GIST) 藥物AYVAKIT™ (通用名avapritinib) 在一個(gè)GIST三期臨床作為三四線用藥的頂層數(shù)據(jù)。這個(gè)名叫VOYAGER 的三期臨床招募476位GIST患者，比較AYVAKIT與瑞戈菲尼對(duì)PFS的影響。結(jié)果雖然AYVAKIT應(yīng)答率比瑞戈菲尼略高（17%對(duì)7%），但PFS卻不如瑞戈菲尼（4.2對(duì)5.6個(gè)月）、錯(cuò)過試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。此前AYVAKIT已經(jīng)上市用于A型PDGF受體外顯子18變異、包括D842V變異無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移GIST的治療。 今天BPMC下滑17%。
【藥源解析】：GIST是一種軟組織肉瘤，這類腫瘤細(xì)胞幾乎都有一個(gè)叫做CD117的抗原、這是激酶KIT胞外受體的一部分，所以阻斷cKIT是一個(gè)主要治療策略。第一個(gè)用于GIST的TKI是神藥格列衛(wèi)，后來(lái)多激酶抑制劑蘇坦和瑞戈菲尼也上市分別用于二、三線治療。 80% 的GIST 有KIT激活變異、但有5%左右是PDGFRA變異，而AYVAKIT對(duì)這兩個(gè)受體的幾種常見變異活性都不錯(cuò)。PDGFRA對(duì)已有激酶抑制劑不敏感，回顧性分析顯示這類患者對(duì)格列衛(wèi)無(wú)應(yīng)答。AYVAKIT在一個(gè)叫做NAVIGATOR 的一期臨床在PDGFRA變異患者產(chǎn)生84%的應(yīng)答率、其中7%為CR，因此這個(gè)藥物今年年初上市用于這個(gè)人群。但其余GIST人群情況顯然更復(fù)雜，盡管ORR不錯(cuò)但并未轉(zhuǎn)化成PFS。ORR與PFS脫節(jié)不是個(gè)例，這在肺癌藥物也是個(gè)常見現(xiàn)象。ORR、PFS閾值都有一定主觀性，應(yīng)答深度、產(chǎn)生機(jī)制、耐藥機(jī)理的不同都可能令10個(gè)百分點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)在PFS競(jìng)爭(zhēng)中丟掉。
AYVAKIT是BPMC的第一個(gè)上市藥物。BPMC是一個(gè)精準(zhǔn)療法生物制藥公司，還有泛組織抗癌藥物RET抑制劑pralsetinib、FGFR抑制劑在臨床研究中。精準(zhǔn)療法的思路是針對(duì)某些變異蛋白在少數(shù)罕見腫瘤的核心作用做到精準(zhǔn)打擊，雖然人群很小但因?yàn)榘悬c(diǎn)作用十分關(guān)鍵所以療效非常顯著。這正是AYVAKIT在PDGFRA變異人群獲批的原因，也是這個(gè)策略一般來(lái)說(shuō)在指定人群開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較小的原因，當(dāng)然這個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)的代價(jià)是適用人群較小。一個(gè)縱向擴(kuò)展適用人群的策略是靶向所有含有這個(gè)變異的腫瘤，極端情況就是Vitrakvi這種泛組織抗癌藥物。雖然在某個(gè)特定腫瘤的人群較小，但因?yàn)樵谒泻@個(gè)變異的腫瘤都適用所以總?cè)巳阂部赡芟喈?dāng)可觀。當(dāng)然真正泛組織靶點(diǎn)非常少。
這和瑞戈菲尼這種橫向打擊多個(gè)靶點(diǎn)的老一代TKI打法完全不同，但是多靶點(diǎn)TKI因?yàn)檫x擇性不好也有自己的苦衷、不能用幸存者偏見推理多靶點(diǎn)藥物容易做。任何藥物都得收益超過風(fēng)險(xiǎn)，多靶點(diǎn)藥物療效更好的可能性較大、畢竟多數(shù)腫瘤都有不止一條通路失控，但副作用的可能性也同樣或更大程度增加。如同川總注射洗衣粉治療新冠感染的科研計(jì)劃，病毒是肯定活不成了、但患者也難逃一劫。另外很多所謂多靶點(diǎn)TKI是當(dāng)年優(yōu)化能力有限、生物過程理解粗糙的歷史產(chǎn)物，并非廠家真愿意開發(fā)多靶點(diǎn)TKI，因?yàn)槭★L(fēng)險(xiǎn)還是更高。所以今天BPMC的老大總結(jié)失敗原因時(shí)說(shuō)“We hit the disease with a laser, and maybe we would have done better with a shot gun”有點(diǎn)令人匪夷所思。嗑要是這么嘮的話你可能要做多特異抗體了。不是說(shuō)瑞戈菲尼不可撼動(dòng)，但又想精準(zhǔn)、又想廣譜，小分子藥物很難做到。有些廠家沒做laser就是因?yàn)橹啦荒芡瑫r(shí)也是shot gun。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
