近兩年，以腸癌早篩起家的Exact Sciences頻頻出現(xiàn)在大眾視野中，極具喙頭。

       其核心產(chǎn)品Cologuard在銷售上繼續(xù)一路高歌猛進。今年2月11日，Exact Sciences公布其2019年Q4季度業(yè)績：營收達到2.57億美元（約合人民幣18.2億元），同比增加了107％。在去年，Exact Sciences還開啟了并購和投資擴張的瘋狂模式：以總額28億美元（約合人民幣198億元）收購了腫瘤基因檢測公司Genomic Health，還參投大量資金于新銳早篩公司Thrive Earlier Detection以布局新早篩檢測方法學(xué)。

       想當初，Exact Sciences還是一青澀小伙，在腫瘤早篩的路上走得并不順暢。其花費數(shù)年心血打造的一款結(jié)腸癌早篩產(chǎn)品：PreGen-Plus，未獲得FDA上市批準，以致公司股價長期處于低迷狀態(tài)。如今，Exact Sciences不僅自身股價高漲，還變身強力資本，頻頻收購和投資其他企業(yè)。截至2020年4 月30 日，公司總市值已達到了119.84億美元。

       Exact Sciences這場翻身仗是如何一個打法？公司研究的產(chǎn)品又有多大影響？這位腫瘤早篩技術(shù)領(lǐng)域老將的成長過程，是無數(shù)同行企業(yè)發(fā)展的縮影，值得各企業(yè)借鑒。下面，我們通過其發(fā)展史來了解該公司的主要研究方向及其產(chǎn)品技術(shù)。

       Exact Sciences成立于1995年，總部位于美國麥迪遜，是一家專注于非侵入性結(jié)腸直腸癌的分子診斷公司，2001年1月在納斯達克上市。Exact Sciences推出的核心產(chǎn)品是Cologuard。由Exact Sciences與梅奧診所共同研發(fā)，通過定性檢測結(jié)直腸腫瘤相關(guān)的DNA標記物和人體糞便中隱匿性血紅蛋白的存在來篩查結(jié)直腸癌。

       該公司利用分子生物學(xué)技術(shù)對結(jié)直腸癌進行早期診斷，其基于糞便的DNA技術(shù)被納入美國癌癥協(xié)會和美國多社會結(jié)直腸癌特別工作組的結(jié)直腸癌篩查指南中。

       Kevin Conroy是Exact Sciences的董事長兼首席執(zhí)行官，是畢業(yè)于美國密西根大學(xué)法學(xué)院的法學(xué)博士。Kevin于2009年加入該公司，主要負責(zé)與董事會和投資者合作、監(jiān)督公司的戰(zhàn)略，建立和培育協(xié)作與創(chuàng)新的文化，適當分配公司資源以創(chuàng)造最大價值。

       在此之前，Kevin 曾擔(dān)任Third Wave Technologies的總裁兼首席執(zhí)行官、風(fēng)險投資技術(shù)公司的首席運營官；還做過GE Healthcare的知識產(chǎn)權(quán)顧問、McDermott Will＆Emory的知識產(chǎn)權(quán)訴訟人。
 

為什么不能讓結(jié)直腸癌的檢測方式更便捷有效？

       一直以來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都處于較高水平，醫(yī)療成本巨大。據(jù)《全球癌癥報告》數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直位居前三位；死亡率常年位居第二位。在美國，結(jié)直腸癌是第二大癌癥死亡原因。據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)估計，每年用于治療結(jié)直腸癌的資金超過140億美元。

       腸癌早篩能為結(jié)直腸癌患者的治療提供有利條件，但傳統(tǒng)腸癌早篩技術(shù)存在的眾多缺點是多數(shù)人未進行篩查的最主要原因。

       傳統(tǒng)腸癌早篩技術(shù)主要包括糞便潛血檢測和結(jié)腸鏡檢查。糞便潛血檢測（FOBT）雖相較簡單、快速，但該檢測需每年檢測一次，導(dǎo)致了被檢測者僅31%-53%的年度依從性；同時，F(xiàn)OBT在檢測一系列癌前病變方面表現(xiàn)較差，95%的無柄鋸齒狀腺瘤可能會被遺漏，而這種腺瘤有30%的可能引起結(jié)直腸癌；而且，大多數(shù)衛(wèi)生系統(tǒng)和醫(yī)療集團缺乏完成FOBT所需的基礎(chǔ)設(shè)施和資源。

       結(jié)腸鏡檢查雖滿足了較高的敏感性，但由于是一種侵入性篩查，具有一定的手術(shù)風(fēng)險并伴隨并發(fā)癥，身體狀況較差的人會難以承受；篩查前，被檢查者需進行腸道準備（提前服用瀉藥），這會帶來較大的身體傷害；同時，此檢查有明顯的操作誤差：腺瘤的檢出率在不同內(nèi)窺鏡醫(yī)師中相差近10倍，更有可能發(fā)展為結(jié)直腸癌的無柄鋸齒狀息肉的檢出率相差近20倍。

傳統(tǒng)早篩技術(shù)存在的缺點

（資料來源：Exact Sciences 招股說明書）

       為了向大眾提供更有效、便捷的結(jié)直腸癌技術(shù)檢測，Exact Sciences把非侵入性結(jié)直腸癌篩查確定為公司行進的方向。

       Exact Sciences的主要發(fā)展歷程可以分為三個階段：摸索期、成長期、穩(wěn)定期。
 

探索期(1995-2008)：結(jié)腸癌早篩產(chǎn)品PreGen-Plus問世，遭短時挫折

       自1995年成立后，Exact Sciences與梅奧診所等學(xué)術(shù)機構(gòu)的領(lǐng)先研究人員密切合作，共同評估技術(shù)和結(jié)腸直腸癌篩查測試，推出核心產(chǎn)品PreGen-Plus，并進行了三項盲法臨床研究。PreGen-Plus的三項臨床研究敏感性分別為91%、72%和78%，比傳統(tǒng)檢測方式FOBT（25%-30%）和柔性乙狀結(jié)腸鏡（約48%）都要高；特異性達到95%-100%，與FOBT和軟性乙狀結(jié)腸鏡相當甚至更好。

       2001年，Exact Sciences與美國實驗室集團(LabCorp)在研發(fā)和銷售上建立合作關(guān)系以推動PreGen-Plus的商業(yè)化。

       沒過幾年，意想不到的情況發(fā)生了。2007年，F(xiàn)DA就PreGen-Plus技術(shù)向Exact Sciences發(fā)出警告信，指出PreGen-Plus是Ⅲ類醫(yī)療器械，需在上市前向FDA辦理上市前批準（PMA）并通過科學(xué)評估以確保其安全有效。但PreGen-Plus由于技術(shù)不成熟，沒能通過評估，最終未獲得FDA的上市批準。

       PreGen-Plus被限制了商業(yè)銷售。Exact Sciences與LabCorp的合作也隨著PreGen-Plus的失敗而結(jié)束。2008年6月1日，LabCorp停止了PreGen-Plus的研究。

       這導(dǎo)致了Exact Sciences雖早在2001年就在納斯達克上市，但由于核心產(chǎn)品PreGen-Plus遲遲未獲得FDA的上市批準，其股價始終處于較低水平。

       但在此階段，除了Exact Sciences外，仍然沒有一家大型分子診斷公司開發(fā)基于糞便DNA的結(jié)直腸癌篩查技術(shù)。
 

成長期（2009-2014）：開始研發(fā)新一代糞便DNA腸癌篩查技術(shù)Cologuard

       PreGen-Plus的失敗并未阻擋Exact Sciences的前進步伐，跌倒后，Exact Sciences迅速起身，拍拍身上的灰塵繼續(xù)前進，選擇重新研發(fā)新的基于sDNA的腸癌篩查技術(shù)：Cologuard。

       為順利研發(fā)Cologuard，Exact Sciences在隨后的兩年內(nèi)陸陸續(xù)續(xù)與Genzyme、Hologic、MDx Health S.A等多方醫(yī)藥機構(gòu)和企業(yè)達成戰(zhàn)略合作關(guān)系，并重新組建管理團隊以大幅提升公司的管理與執(zhí)行能力。

       DeeP-C研究的開展為Cologuard最終獲得FDA上市批準做了很好的鋪墊。DeeP-C是Exact Sciences針對結(jié)直腸癌的關(guān)鍵臨床試驗。在實驗中，先用Cologuard檢測受試者樣品，再讓被檢查者受試者同時接受健康試驗和結(jié)腸鏡檢查，以檢測Cologuard的敏感性和特異性。

       2014年3月19日，DeeP-C關(guān)鍵臨床研究的結(jié)果發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上：Cologuard的敏感性和特異性都處于較高水平。

       DeeP-C的順利開展為后來Cologuard獲得FDA上市批準提供了重要的臨床試驗基礎(chǔ)。自此以后，Exact Sciences終于苦盡甘來，進入了穩(wěn)定的向上發(fā)展期。
 

穩(wěn)定期（2014至今）：Cologuard成功獲得FDA上市批準，納入醫(yī)保和癌癥醫(yī)學(xué)指南

       2014年8月11日，美國食品和藥物管理局(FDA)正式批準Cologuard上市，并定價為599美元，使其成為第一種也是唯一一種獲批的基于糞便DNA的結(jié)直腸癌篩查試驗。同年10月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）正式允許Cologuard在全國范圍內(nèi)覆蓋，并由Medicare承保。

       此后，Exact Sciences在推動Cologuard納入醫(yī)學(xué)指南方面做了很多努力。目前，Cologuard已成功納入多個癌癥醫(yī)學(xué)指南，比如美國癌癥協(xié)會（ACS）指南、醫(yī)療保健有效性數(shù)據(jù)和信息集（HEDIS）等。

Cologuard陸續(xù)進入各醫(yī)療組織的結(jié)直腸癌篩查指南和質(zhì)量措施

資料來源：公司年報

       2016年，Exact Sciences研發(fā)的Cologuard分子檢測技術(shù)獲得了Prix Galein最佳醫(yī)療技術(shù)產(chǎn)品獎。

       Cologuard的成功讓Exact Sciences和梅奧診所萌生了深化雙方合作的意愿，為接下來新癌癥篩查技術(shù)的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。2015年2月6日，Exact Sciences公司和梅奧診所宣布延長和擴大合作五年，努力共同開發(fā)結(jié)腸直腸癌以外的篩查，監(jiān)測和診斷測試，以解決肺癌、肝癌等其他癌癥。

       硬產(chǎn)品出來了，Exact Sciences下一步思考的就是如何讓自己的硬產(chǎn)品到達用戶手中。2018年8月22日，Exact Sciences公司宣布和輝瑞公司達成到2021年的合作協(xié)議，共同推動Cologuard產(chǎn)品的銷售。

       通過合作，Exact Sciences的Cologuard技術(shù)成功與輝瑞的銷售經(jīng)驗和資源相結(jié)合，很快擴大了Cologuard的銷售隊伍，通過拓展銷售渠道，顯著提高了Cologuard的營銷效果，擴大了Cologuard的產(chǎn)品覆蓋程度和知名度。

       除此之外，Exact Sciences還通過舉辦或代言運動賽事或活動（主要是高爾夫球和橄欖球領(lǐng)域）以推廣Cologuard，提高Cologuard的知名度和曝光度。像在2017、2018年，Exact Sciences就與職業(yè)高爾夫球手Jerry Kelly合作推廣了Cologuard，還在亞利桑那州圖森舉辦了首屆Cologuard Classic（美國職業(yè)高爾夫巡回冠軍賽）。

       被納入醫(yī)保、與輝瑞合作、舉辦人氣活動等都極大促進了Cologuard的銷售。Exact Sciences的銷售收入逐年攀升，到了2018年，營業(yè)收入已上升至4.5億美元。今年2月，公布其2019年Q4季度業(yè)績：營收達到2.57億美元，同比增加了107％。為了滿足Cologuard試驗需求的不斷增長，Exact Sciences不斷地擴張自身的實驗室。

       雖然此時基于血液的癌癥篩查技術(shù)依然是主要潮流，諸如Epigenomics AG基于血液的腸癌篩查試驗獲得FDA批準、GRAIL基于血液的檢測迅速發(fā)展之類的新聞時不時地冒出來，提醒Exact Sciences結(jié)腸直腸癌篩查市場競爭仍然很激烈。

       但作為市場上唯一一種獲FDA批準的基于糞便DNA的非侵入性結(jié)腸直腸癌篩查檢測方法，Cologuard自信自身產(chǎn)品在靈敏度和檢測體驗上，比其他產(chǎn)品和服務(wù)更具有優(yōu)勢。

       與梅奧診所的長期合作，讓Exact Sciences積累了豐富的研發(fā)經(jīng)驗，成功研發(fā)出五大創(chuàng)新技術(shù)突破技術(shù)壁壘，還進一步制造了技術(shù)壁壘。

       相比于傳統(tǒng)的腸癌篩查技術(shù)，基于糞便DNA的腸癌篩查技術(shù)有三大技術(shù)難處：

       1. 糞便中來自人的DNA含量極低，提取難度極大；

       2. 腸癌細胞基因突變頻繁，檢測難度大；

       3.對結(jié)直腸癌特異性、敏感性較高的標志物難以找到。

       對此，Exact Sciences研發(fā)出了五大創(chuàng)新技術(shù)以突破這些技術(shù)壁壘：

       1. 糞便DNA分離技術(shù)：糞便DNA分離技術(shù)是多靶點糞便DNA測試開發(fā)的重大突破，更是實現(xiàn)開發(fā)非侵入性結(jié)直腸癌篩查試驗的基礎(chǔ)；

       2. DNA穩(wěn)定技術(shù)：相比于前一代PreGen-Plus，Exact Sciences成功開發(fā)出先進的DNA穩(wěn)定緩沖液，這是創(chuàng)建可靠的家用篩選試劑盒過程中的關(guān)鍵步驟，也使得糞便DNA在運輸過程中能得到更好的保護；

       3. DNA生物標志物檢測技術(shù)：Exact Sciences開發(fā)了專有的QuARTS技術(shù)（定量等位基因特異性實時靶標和信號放大），可有效擴增和定量兩種獨立的甲基化DNA標記（NDRG4和BMPS）以及七種不同的KRAS基因點突變；

       4. 血紅蛋白生物標志物檢測和穩(wěn)定技術(shù)：該技術(shù)采集的樣品能承受長期運輸，Exact Sciences通過穩(wěn)定緩沖液中的添加劑改進了傳統(tǒng)的血紅蛋白生物標志物檢測技術(shù)，使其更加穩(wěn)定；

       5. 數(shù)學(xué)算法：可準確地將生物學(xué)信息轉(zhuǎn)化為可操作的具體信息。

資料來源：公開信息支持Cologuard的創(chuàng)新技術(shù)

       與傳統(tǒng)腸癌早篩技術(shù)相比，Cologuard的優(yōu)點明顯。其對各階段腸癌患者的篩查敏感度都高于FIT（糞便潛血檢測的一種）：Cologuard的檢測靈敏度高達92%，而FIT只有74%；與結(jié)腸鏡檢查相比，Cologuard以其非侵入性的優(yōu)點，極大減少被檢查者在檢查中的不適感和避免侵入性手術(shù)風(fēng)險，更易被人們接受。

       Cologuard不需要任何腸道準備或接受**，被檢查者可以在家中完成樣品采集，之后寄回給Exact Sciences的實驗室進行檢測即可，十分方便。

資料來源：公開信息Cologuard、FIT與結(jié)腸鏡檢查的全面比較

       Cologuard技術(shù)成功突破傳統(tǒng)篩查技術(shù)的缺陷，改善了患者的篩查體驗。這樣看來，Exact Sciences的成功發(fā)展確在常理之中。

       據(jù)公司年報，Exact Sciences 2018年實現(xiàn)營業(yè)收入4.54億美元，同比增長70.86%，但有高達1.75 億美元的虧損。這似乎是體外診斷行業(yè)的普遍特點，并未影響公司的高市值。截至2019年4年12日，Exact Sciences的總市值為119.35億美元，4個月后的8 月13 日，公司總市值又達到了156.85 億美元，市銷率為21.66 倍（TTM）。

       是企業(yè)，也是資本。Exact Sciences接下來會如何利用自身優(yōu)勢繼續(xù)改變腫瘤早篩領(lǐng)域？我們拭目以待。