2020年04月，全球首次批準新藥主要集中在美國和俄羅斯。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了3個新分子實體（NME），分別是：用于治療神經(jīng)纖維瘤的Selumetinib，用于治療乳腺癌的Tucatinib，用于治療膽管癌的Pemigatinib。此外，F(xiàn)DA批準新生物制品2個，分別是：用于治療三陰性乳腺癌的Sacituzumab govitecan，用于治療A型、B型血友病的Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw。俄羅斯衛(wèi)生部批準單克隆抗體1個：用于治療黑色素瘤的Prolgolimab。

表1. 2020年04月新分子實體（NME）及生物制品批準情況

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       1. Selumetinib

       Selumetinib最初由Array BioPharma研發(fā)，2013年其全球開發(fā)權(quán)被授予阿斯利康，并于2020年04月10日獲得FDA批準上市，商品名為Koselugo® ，用于2歲以上伴有不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的1型神經(jīng)纖維瘤（NF1）兒童患者的治療 [1] 。

       1型神經(jīng)纖維瘤又被稱為Von Recklinghausen病，是由神經(jīng)嵴細胞分化異常導(dǎo)致多系統(tǒng)損壞的一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病與17號染色體上的NF1基因突變有關(guān) [2] 。

表2. Selumetinib同適應(yīng)癥藥物

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Selumetinib是絲裂原活化蛋白激酶1和2(MEK1/2)的抑制劑。MEK1/2蛋白是細胞外信號相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)因子，MEK和ERK都是RAS調(diào)控的RAF-MEK-ERK通路的重要組成部分，這一通路常在多種癌癥中被激活 [3] 。

       Koselugo® 的獲批是基于一項針對1型神經(jīng)纖維瘤患者的多中心開放性單臂臨床試驗。主要治療指標總有效率（定義為目標PN消失或者3-6個月內(nèi)PN體積減少超過20%的患者比例）為44% [3] 。

       Selumetinib是FDA批準的首個治療1型神經(jīng)纖維瘤的藥物，并于2015年和2018年分別獲得FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予的治療1型神經(jīng)纖維瘤的孤兒藥資格。

       2. Tucatinib

       Tucatinib由Seattle Genetics開發(fā)，于2020年4月17日獲得FDA批準上市，商品名為Tukysa® ，用于與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療患有晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者 [4] 。

       Tucatinib是HER2的酪氨酸激酶抑制劑。在體外實驗中，Tucatinib能抑制HER2和HER3的磷酸化，從而抑制下游MAPK和AKT信號傳導(dǎo)及細胞增殖，并對存在HER2表達的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。在體內(nèi)實驗中，Tucatinib也顯示出對存在HER2表達的腫瘤細胞的抑制作用，且其與曲妥珠單抗聯(lián)合使用顯示出超過單獨使用兩種藥的抗腫瘤活性 [5] 。

表3. 2010年以來上市的Tucatinib同靶點藥物

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Tukysa® 的獲批是基于一項針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗。實驗對Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療的療效進行了評價，Tucatinib聯(lián)合治療患者FPS指標的事件出現(xiàn)率為56%，時間中位數(shù)為7.8個月，危險比為0.54（與安慰劑組相比）；OS指標的死亡率為32%，時間中位數(shù)為21.9個月，危險比為0.66（與安慰劑組相比）；ORR為40.6%（高于安慰劑組的22.8%） [5] 。

       3. Pemigatinib

       Pemigatinib由Incyte開發(fā)，于2018年3月被FDA認定為治療膽管癌的孤兒藥，并于2020年4月17日獲得FDA加速批準上市，商品名為Pemazyre® ，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的治療 [6] 。

       Pemigatinib是靶向于纖維細胞生長因子受體（FGFR）的小分子激酶抑制劑，能夠抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3的磷酸化和信號傳導(dǎo)，并降低存在FGFR結(jié)構(gòu)性激活的癌細胞的細胞活性。本品被批準用于既往接受過治療的攜帶FGFR2融合突變（該基因的融合突變由FDA批準的測試方式檢測）的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者 [7] 。FGFR2是多種腫瘤的潛在治療靶點，F(xiàn)GFR2的融合突變常見于膽管癌，據(jù)報道，肝內(nèi)膽管癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合突變 [8] 。

表4. Pemigatinib的同靶點上市藥物

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Pemazyre® 的獲批是基于一項針對局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的多中心開放性單臂實驗，實驗結(jié)果的客觀緩解率（ORR）為36%，完全緩解率為2.8%；緩解持續(xù)時間中位數(shù)為9.1個月，超過6個月的比例為63%，超過12個月的比例為18% [7] 。

       目前，除了被批準用于治療膽管癌外，Pemigatinib針對淋巴細胞白血病、髓性白血病、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的臨床二期研究也正在進行當(dāng)中。

       4. Sacituzumab govitecan

       Sacituzumabgovitecan由Immunomedics開發(fā)，并于2020年4月22日獲得FDA批準上市，商品名為Trodelvy®，用于治療三陰性乳腺癌[9]。

       Sacituzumab govitecan是一種靶向于Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，由3部分組成：1）人源化IgG1 kappa型單克隆抗體Sacituzumab，靶向于Trop-2抗原（也稱作上皮糖蛋白1，EGP-1）；2）細胞**的小分子藥物SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，7-乙基-10-羥基喜樹堿），一種拓撲異構(gòu)酶抑制劑，與拓撲異構(gòu)酶I相互作用，防止其誘導(dǎo)的單鏈斷裂的再連接；3）可裂解型Linker（名為CL2A），通過共價偶聯(lián)將人源化單克隆抗體與SN-38連接起來 [10] 。Trop-2是人類細胞中的單拷貝基因，編碼Ｉ型跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤中都存在過度表達。它是近年發(fā)現(xiàn)的與腫瘤密切相關(guān)的基因，是一種可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長的信號傳導(dǎo)分子 [11] 。

表5. Sacituzumab govitecan的同靶點藥物

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Trodelvy® 的獲批是基于一項針對轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者的多中心單臂試驗，試驗共納入108位至少接受過2次轉(zhuǎn)移性治療的患者。結(jié)果的客觀緩解率為33.3%(24.6，43.1)，完全緩解率為2.8%；緩解持續(xù)時間中位數(shù)為7.7(4.9，10.8)個月，超過6個月的比例為55.6%，超過12個月的比例為16.7% [10] 。

       此前Sacituzumab govitecan分別獲得了FDA授予的治療小細胞肺癌、胰 腺癌以及EMA授予的治療胰 腺癌的孤兒藥地位。該藥是首款獲得FDA批準的靶向于Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，標志著腫瘤靶向治療的發(fā)展又向前邁進了一步。

       5. Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw

       Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw由rEVO生物制藥公司（LFB生物技術(shù)的子公司）研發(fā)，并于2020年4月1日獲得FDA批準上市，由LFB Biotechnologies銷售，商品名為Sevenfact® ，用于A型、B型血友病患者出血事件的控制與治療 [12] 。

       Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw是一種新型重組人凝血因子VIIa衍生物，在鈣和磷存在的情況下，與組織因子（TF）形成復(fù)合體凝血因子VIIa，將凝血因子X活化為凝血因子Xa，直接繞過需要凝血因子VIII或IX的反應(yīng)。凝血酶原被激活為凝血酶，隨后凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白形成止血栓，從而達到止血效果 [13] 。

表6. 近5年上市的Coagulationfactor VIIa (recombinant)-jncw同靶點藥物

數(shù)據(jù)來源： 藥渡數(shù)據(jù)

       Sevenfact® 的批準是基于一項關(guān)鍵的三期臨床試驗數(shù)據(jù)，此次試驗采用多中心交叉試驗設(shè)計，對27名血友病A和B型患者的468次出血事件治療效果進行了評估。結(jié)果兩種初始劑量的治療方案均在12小時內(nèi)達到了出血控制的主要終點。采用225mcg/kg初始劑量治療的輕、中度出血有91%在12小時內(nèi)達到了止血效果，止血反應(yīng)時間中位數(shù)為3h；初始劑量為75mcg/kg的止血反應(yīng)時間中位數(shù)為6h，82%的出血事件在12小時內(nèi)達到止血效果。24小時內(nèi)，75mcg/kg治療的止血率為97.6%，225mcg/kg治療的止血率為99.5% [13] 。

       近年來已經(jīng)有多種治療出血性疾病的方法可供選擇，但目前還沒有針對抑制劑相關(guān)性出血的新療法，旁路藥物仍然是一種重要治療手段，而Sevenfact® 就是一種十分有效的旁路藥物。

       6. Prolgolimab

       Prolgolimab由Biocad開發(fā)，于2020年4月獲得俄羅斯衛(wèi)生部批準上市，商品名為Forteca®。Prolgolimab是一種抗PD-1單克隆抗體，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[14]。

       黑色素瘤是一種從黑色素細胞發(fā)展而來的皮膚癌，根據(jù)全球癌癥觀察報告顯示，皮膚黑色素瘤是全球第19大常見癌癥，有近30萬例新病例。且黑色素瘤的確診通常會延后，有19%的患者會伴有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病 [15] 。

       PD-1（也稱為CD279），是一種重要的免疫抑制因子。PD-1與其配體PD-L1是近年來腫瘤免疫治療的最大熱門之一。藥渡數(shù)據(jù)顯示：目前全球針對PD-1/PD-L1靶點的在研藥物共128個，其中針對PD-1的有77個，針對PD-L1的有58個；上市藥物有11個，其中針對PD-1的有8個，針對PD-L1的有3個。

表7. 近5年上市的Prolgolimab同適應(yīng)癥藥物

數(shù)據(jù)來源： 藥渡數(shù)據(jù)

       Forteca® 的獲批是基于一項針對無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的多中心開放性平行臂試驗，試驗采用每2周服用1mg/kg的prolgolimab或者每3周服用3mg/kg兩種治療方案，結(jié)果顯示：每2周1mg/kg組12個月總生存率為74.6%，每3周3mg/kg組為54.0%；治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為55.6%和54.0% [16] 。

       參考文獻

       1. 藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Selumetinib）

       2. 柯屹峰, 郝瑞, 張虹. 1型神經(jīng)纖維瘤病的基因?qū)W研究進展[J]. 中華實驗眼科雜志, 2010,28(2):184-187.

       3. FDA, Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf

       4. 藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Tucatinib）

       5. FDA, Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213411s000lbl.pdf

       6. 藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Pemigatinib）

       7. FDA, Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213736s000lbl.pdf

       8. BGJ398治療FGFR改變晚期膽管癌[J]. 實用腫瘤學(xué)雜志, 2017.

       9. 藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Sacituzumab govitecan）

       10. FDA, Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761115s000lbl.pdf

       11. Trerotola M, Cantanelli P, Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth [J]. Oncogene, 2012, 32(2).

       12.藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw）

       13. FDA, Database. https://www.fda.gov/media/136610/download

       14. 藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Prolgolimab）

       15. Novelanti-PD-1 drug was approved for melanoma treatment. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/b-nad042720.php

       16. Final Results of Phase II Trial (MIRACULUM) of the Novel PD-1 Inhibitor Prolgolimab in Patients with Advanced Melanoma. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)34505-1/fulltext