RNA療法靶點(diǎn)多樣性引起了學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)和制藥公司的極大興趣。隨著批準(zhǔn)的RNA療法越來越多，產(chǎn)生的利潤(rùn)也越來越高，該領(lǐng)域的投資水平也在增長(zhǎng)。本文分析了開發(fā)RNA療法的公司的投資數(shù)據(jù)及其研發(fā)管線。
RNA療法的投資重點(diǎn)
為了了解RNA療法的投資的重點(diǎn)，我們將RNA療法分為三類（寡核苷酸、mRNA和RNA相關(guān)小分子），并分別分析了具有代表性的私人和公共公司的風(fēng)險(xiǎn)投資和市場(chǎng)資本（圖1a、b）。
2015-2020年，上市寡核苷酸公司市值增長(zhǎng)94.2%。自2015年以來，三家具有代表性的mRNA治療公司（Moderna theraputics、BioNtech和CureVac）吸引了28億美元的私人投資。值得注意的是，Moderna在2018年創(chuàng)下了生物科技公司最大IPO紀(jì)錄，其市值在2018年約為76億美元。
自2017年以來，與RNA相關(guān)的小分子公司已經(jīng)籌集了大量投資，包括直接開發(fā)靶向RNA藥物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和ribermetrix獲得2.62億美元投資）和開發(fā)靶向表觀轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白藥物的公司（Accent、Storm、Gotham和twenty8Seven theraputics獲得1.94億美元投資）。
圖1 RNA療法相關(guān)公司投資數(shù)據(jù)和產(chǎn)品管線。a. RNA療法私人公司融資情況。b. RNA療法上市公司市值。c. RNA療法適應(yīng)癥分布。d. RNA療法的研發(fā)階段。e. 已上市RNA療法的銷售額。* 代表2020年預(yù)測(cè)銷售額。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
RNA療法管線
針對(duì)RNA療法的這些投資已經(jīng)在全球范圍內(nèi)轉(zhuǎn)化成了豐富的RNA研發(fā)管線（圖1c，d）。本文分析了來自InformaPharma Intelligence的Biomedtracker收錄的431種RNA靶向藥物開發(fā)項(xiàng)目（包括mRNA**）。在這些候選藥物中，有63％處于pre-IND階段，32％處于早期臨床試驗(yàn)（I或II期），3％處于III期，還有5種藥物尚在等待監(jiān)管決策。
RNA療法的最大焦點(diǎn)是腫瘤學(xué)，腫瘤學(xué)涵蓋22％的寡核苷酸候選物和45％的mRNA候選物。除腫瘤學(xué)外，寡核苷酸的生物分布還影響著研發(fā)管線的優(yōu)先次序。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)和脂質(zhì)納米顆粒方法可將寡核苷酸穩(wěn)健地遞送到肝細(xì)胞中，從而促成了60多種候選藥物的開發(fā)，用于治療肝病毒，以肝為中心的遺傳性疾病和心臟代謝異常。另外，鞘內(nèi)注射寡核苷酸導(dǎo)致其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布。FDA批準(zhǔn)的用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的外顯子跳躍寡核苷酸nusinersen（Spinraza; Biogen）的開發(fā)就是這種機(jī)制，另外，40多種用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的其他寡核苷酸候選藥物也正在開發(fā)中。
目前COVID-19大流行，mRNA技術(shù)在**快速開發(fā)方面具有潛力，第一批mRNA**（mRNA-1273，Moderna）在新型冠狀病毒基因序列公布后一個(gè)月內(nèi)設(shè)計(jì)并合成，目前正在進(jìn)行I期試驗(yàn)。另外的COVID-19候選**也在研發(fā)中。
從罕見病到常見病
RNA療法在治療罕見疾病，特別是神經(jīng)和肝 臟疾病方面取得了很大的成功。在21種處于晚期臨床階段的RNA療法中，有18種獲得孤兒藥資格認(rèn)證（表1）。迄今為止，商業(yè)化最成功的藥物是nusinersen，截至2019年底，其銷售額為47億美元（圖1e）。目前批準(zhǔn)的兩種siRNA藥物patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlari；Alnylam）分別用于治療遺傳性甲狀腺素淀粉樣變性和急性肝卟啉癥。Patisiran在2019年上市的第一個(gè)完整年度實(shí)現(xiàn)了超過1.5億美元的銷售額，預(yù)計(jì)到2020年銷售額將翻一番。
表1. FDA批準(zhǔn)的部分RNA療法及在研療法
針對(duì)肌肉疾病的寡核苷酸療法的前景尚不明朗。到目前為止，eteplirsen（Exondys 51；Sarepta）和golodirsen（Vyondys53；Sarepta）治療Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的肌肉功能改善證據(jù)尚不充分，這類療法可能被基因療法所超越。然而，eteplersen的商業(yè)化還是成功的，截至2019年底，銷售額為8.4億美元（圖1e），并且在治療肌肉疾病的寡核苷酸藥物方面仍獲得大量投資。將來，寡核苷酸可能會(huì)作為抗體結(jié)合物（由Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics開發(fā)）或肽結(jié)合物（由PepGen開發(fā)）表現(xiàn)出更好的肌肉吸收能力。
RNA療法也被用于心血管疾病。PCSK9靶向的siRNA inclisiran在三個(gè)III期試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，安全性良好，在每年兩次皮下注射后，與PCSK9抑制劑alirocumab（Praluent；Regeneron/Sanofi）和evolocumab（repata；Amgen）降低LDL的效率相當(dāng)。TQJ230，一種靶向LPA mRNA的反義寡核苷酸，其最近一項(xiàng)II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在每周注射20毫克或每4周注射60毫克后，90%以上的患者脂蛋白（a）濃度低于50μmg/ dl（增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)的閾值）。值得注意的是，諾華最近以97億美元收購(gòu)了incisiran的開發(fā)商Medicines Company，并在2019年啟動(dòng)了TQJ230的大型III期試驗(yàn)。
結(jié)論
RNA療法終于達(dá)到了盈利點(diǎn)。多種寡核苷酸藥物已獲批準(zhǔn)，還有十多種處于III期試驗(yàn)，主要用于罕見疾病。目前在RNA療法上的大量投資可能會(huì)促成多種類型和用于多種疾病領(lǐng)域的藥物獲得臨床成功。
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