ADCs（antibody-drugconjugates）技術(shù)是通過(guò)linker將單抗和藥物分子偶聯(lián)在一起，利用抗體的特異性靶向運(yùn)輸藥物分子到靶組織發(fā)揮作用，降低藥物的系統(tǒng)性毒副作用，提高藥物治療窗和拓展抗體治療潛能[1]。血液中循環(huán)的ADC與靶抗原結(jié)合后，通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被內(nèi)化（圖1）[2]。內(nèi)化的復(fù)合物隨后進(jìn)入內(nèi)體-溶酶體途徑，大多數(shù)情況下，先被轉(zhuǎn)運(yùn)至早期的內(nèi)體，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體。酸性環(huán)境和蛋白水解酶會(huì)導(dǎo)致包含ADC的溶酶體降解，從而使細(xì)胞**藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)中。釋放的細(xì)胞**藥物隨后流出到細(xì)胞質(zhì)中，通過(guò)DNA插入或抑制微管合成等方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此正確的靶標(biāo)、抗體、linker以及cytotoxic payloads成為影響ADCs藥物的四個(gè)關(guān)鍵因素。

圖1 ADC藥物作用機(jī)制，來(lái)源于參考資料2
 

ADC藥物的核心四要素

       1.1 正確靶標(biāo)(Target) 的選擇

       ADC的成功開(kāi)發(fā)依賴(lài)于抗體對(duì)靶抗原的特異性結(jié)合，理想的ADC靶標(biāo)是在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，在正常組織低表達(dá)或不表達(dá)，或至少限定在特定的組織中，例如CD138，5T4，mesothelin，leukemia和 CD37。在正常組織表達(dá)的靶標(biāo)會(huì)攝入ADC藥物，不僅導(dǎo)致“脫靶”**效應(yīng)，而且降低癌組織內(nèi)富集的ADC劑量，降低ADC藥物治療窗。

       有效的ADC活性與細(xì)胞表面的抗原數(shù)量相關(guān)，研究證明，實(shí)現(xiàn)有效的ADC活性，細(xì)胞表面至少需要10 4 的抗原才能確保致死劑量的細(xì)胞**藥物被遞送到細(xì)胞內(nèi)部 。由于腫瘤細(xì)胞表面上抗原的數(shù)量有限（平均每個(gè)細(xì)胞表面約5,000至106數(shù)量的抗原），而且大多數(shù)臨床階段的ADC藥物平均DAR為3.5至4，所以ADC藥物傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的很少。這也被認(rèn)為ADC合并常規(guī)細(xì)胞**藥物如甲氨蝶呤，紫杉醇和蒽環(huán)類(lèi)抗生素的臨床失敗的主要原因之一。

       除了特異性和足夠的表達(dá)，最佳的靶抗原還應(yīng)引起有效的ADC內(nèi)在化。抗體與靶細(xì)胞表面抗原的結(jié)合可以觸發(fā)抗體-抗原復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)化路徑，從而實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)胞內(nèi)遞送。

       目前，白細(xì)胞表面分化抗原是最先廣泛采用的ADC靶標(biāo)，目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的20種ADC藥物的靶標(biāo)有10種（CD33，CD30，CD79b，CD22，CD19，CD56，CD138，CD74）是白細(xì)胞表面抗原。許多ADC藥物靶向白細(xì)胞表面抗原在很大程度上是由于這些抗原在腫瘤組織中高表達(dá)，在正常的造血組織中不表達(dá)，或表達(dá)水平極低。

       除此之外，一些實(shí)體瘤表面受體分子逐漸被發(fā)現(xiàn)是合適的臨床ADC靶標(biāo)，如針對(duì)前列腺癌上的PSMA，表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR和卵巢癌癌組織nectin 4等等ADC藥物都進(jìn)入臨床II期。2013年FDA批準(zhǔn)上市的Kadcyla，靶標(biāo)為HER2。2019年FDA批準(zhǔn)上市的Padcev，靶標(biāo)為NECTIN4，是第二個(gè)獲批上市治療實(shí)體瘤的ADC藥物靶點(diǎn)。

       1.2 抗體的選擇

       抗體分子的高度特異性是實(shí)現(xiàn)ADC藥物療效的基本要求，從而將細(xì)胞毒劑集中在腫瘤部位。依賴(lài)高親和力的特異性抗體，除了避免對(duì)健康細(xì)胞的**外，缺乏腫瘤特異性的抗體可能會(huì)被循環(huán)系統(tǒng)消除，導(dǎo)致ADC藥物還未到達(dá)腫瘤組織就已“消耗殆盡”。為此，通常將細(xì)胞**藥物附著于mAb的Fc部分或恒定區(qū)，以防對(duì)抗原的檢測(cè)和結(jié)合產(chǎn)生影響。

       由于這些?150kDa的抗體分子不僅包含多個(gè)天然位點(diǎn)進(jìn)行綴合，而且還可以被修飾用于其他反應(yīng)位點(diǎn)，目前所有的ADC抗體都是IgG分子。IgG分子的優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)靶抗原的高親和力和在血液中較長(zhǎng)的半衰期，這導(dǎo)致其在腫瘤部位的積累增加。與其它IgG分子相比，IgG1和IgG3的抗體依賴(lài)性細(xì)胞**（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞**（CDC）要強(qiáng)的多，但由于IgG3具有較短的半衰期，所以不是ADC藥物的理想選擇。另外與IgG2和IgG4相比，IgG1在胞內(nèi)形成的鉸鏈容易還原，因此基于半胱氨酸生產(chǎn)的ADC藥物難以生產(chǎn)。因此，由于IgG1具有相對(duì)強(qiáng)的ADCC和CDC，半衰期長(zhǎng)，易于生產(chǎn)等特點(diǎn)，目前大多數(shù)ADC藥物是采用IgG1支架構(gòu)建 [3] 。

       ADC的免疫原性是循環(huán)半衰期的主要決定因素之一。早期的ADC使用鼠單克隆抗體引起人體強(qiáng)烈的，急性的免疫反應(yīng)（HAMA），目前大多數(shù)ADC均采用人源化抗體或完全人源化抗體。

       總體而言，用于ADC體系結(jié)構(gòu)的理想mAb應(yīng)該是能夠選擇性結(jié)合腫瘤細(xì)胞而不與健康細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)的人源化或完全人源化IgG1分子。此外，ADC內(nèi)在化可能是成功治療的重要而非絕對(duì)因素。

       1.3 毒素分子（Payload）的選擇

       毒素分子是ADC藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵因素，注射入體內(nèi)的抗體僅僅只有很小的一部分聚集在實(shí)體瘤組織中，因此首先具備亞納摩爾級(jí)別的**分子（IC50值在0.01-0.1nM）才是合適的payloads。另外，**分子必須具有可偶聯(lián)的合適的功能基團(tuán)，強(qiáng)大的細(xì)胞**，具有疏水性，且在生理?xiàng)l件下非常穩(wěn)定。

       目前用來(lái)進(jìn)行ADC藥物研發(fā)的**分子可分為兩大類(lèi)：微管抑制劑和DNA損傷劑，其它小分子，如α-amanitin（選擇性RNA聚合酶II抑制劑）也在研究中 [12] 。前者以Seattle’s Genetics的MMAE,MMAF（free drug IC50: 10-11-10-9M）和ImmunoGen’s 公司開(kāi)發(fā)的DM1，DM4（free drug IC50: 10-11-10-9M）為代表。后者以Calichemicin，duocarmycins，Spirogen’s公司的PBD（free drug IC50<10-9M）為代表，這些毒素都有相應(yīng)的ADC藥物在臨床階段進(jìn)行探索開(kāi)發(fā)。很多公司也在紛紛開(kāi)發(fā)自己的payloads，例如Nerviano Medical sciences、MersanaTherapeutics等公司。

       1.4 連接分子(Linker) 的選擇

       盡管根據(jù)腫瘤細(xì)胞的類(lèi)型選擇特異性抗體和payloads很重要，但就藥代動(dòng)力學(xué)，藥理學(xué)和治療窗口來(lái)說(shuō)，通過(guò)選擇合適的linker來(lái)約束抗體和payloads是成功構(gòu)建ADC的關(guān)鍵，理想的linker必須滿(mǎn)足以下條件：（1）linker需要在血液循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在，而定位在腫瘤細(xì)胞內(nèi)或附近時(shí)能快速釋放活性payloads，linker的不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致payloads的過(guò)早釋放，造成對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷。也有一項(xiàng)臨床研究顯示，沒(méi)登素生物堿的ADC穩(wěn)定性于不良反應(yīng)呈相反的關(guān)系。因此，對(duì)于抗體，腫瘤組織和payloads的組合，確定具有最佳穩(wěn)定性的linker非常重要。（2）ADC一旦被內(nèi)化到靶腫瘤組織中，linker需要具有被快速裂解并釋放**分子的能力。（3）疏水性也是linker考慮的一個(gè)重要特性，疏水性連接集團(tuán)和疏水性payloads通常會(huì)促進(jìn)ADC小分子的聚集，從而引起免疫原性。

       目前根據(jù)是否將linker分為兩大類(lèi)：一種為可切割linker(acid-labile linkers, protease cleavablelinkers，disulfide linkers)，ADC藥物的主要類(lèi)型；另一種為不可切割的linker，區(qū)別在于是否會(huì)在細(xì)胞內(nèi)被降解。

表1 linker類(lèi)型和優(yōu)劣勢(shì)比較 [4]

       設(shè)計(jì)的可切割的linker是利用其在血液系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的環(huán)境差異，例如，酸敏感l(wèi)inker通常在血液中非常穩(wěn)定，但在低PH值的溶酶體中不穩(wěn)定，并快速降解，釋放游離活性毒分子(Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin))。同樣，對(duì)蛋白酶敏感的protease cleavable linkers在血液中很穩(wěn)定，但在富含蛋白酶（識(shí)別其特定蛋白序列的）的溶酶體中，迅速被切割釋放出活性毒分子，正如Val-Cit二肽交聯(lián)鍵被胞內(nèi)cathepsins酶迅速水解(Adcetris (brentuximab vedotin) )。設(shè)計(jì)的二硫鍵交聯(lián)的linker利用胞內(nèi)還原谷胱甘肽的高水平表達(dá)，還原二硫鍵在胞內(nèi)釋放出**分子(IMGN-901 (anti-CD56-maytansine))。

圖2 可裂解linker，來(lái)源于參考資料4

       不可裂解linker由抗蛋白酶降解的穩(wěn)定鍵構(gòu)成，在血液中非常穩(wěn)定，其依賴(lài)ADC抗體成分被胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶完全降解，最終釋放出與降解抗體衍生的氨基酸殘基相連的payload來(lái)殺傷癌細(xì)胞（例ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，或Kadcyla）。同時(shí)不可切割linker的ADC藥物在胞外不能釋放，不能靠“旁觀效應(yīng)”殺死附近癌細(xì)胞。

圖3 不可裂解linker，來(lái)源于參考資料4

       當(dāng)然，選擇何種類(lèi)型的linker與靶標(biāo)選擇密切相關(guān)。在具有可切割linker的ADC藥物中，靶標(biāo)為B細(xì)胞抗原（CD19，CD20，CD21，CD22，CD79B,CD180）的，被證實(shí)在體內(nèi)非常有效。相反，帶有不可切割linker 的ADC藥物中，被證實(shí)在體內(nèi)內(nèi)吞并快速轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體的靶標(biāo)包括CD22，CD79b。

       保證游離藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異釋放是選擇Linker的最終目標(biāo)，同時(shí)對(duì)藥物**的控制也非常重要。最終要通過(guò)case by case的分析來(lái)決定如何優(yōu)化選擇合適linker, 靶標(biāo)和毒物分子來(lái)平衡ADC藥物的有效性和**。
 

ADC藥物發(fā)展史看核心四要素的變遷

       腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)可追溯至二十世紀(jì)中期，人們發(fā)現(xiàn)**通過(guò)靶向快速分裂的癌細(xì)胞來(lái)破壞個(gè)體的骨髓和淋巴組織。這類(lèi)藥物包括葉酸和嘌呤類(lèi)似物（甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤），微管聚合抑制劑/促進(jìn)劑（長(zhǎng)春花生物堿和紫杉烷類(lèi)）和DNA破壞劑（蒽環(huán)類(lèi)和**類(lèi)）[2]。由于早期的腫瘤治療藥物不僅靶向癌細(xì)胞而且對(duì)體內(nèi)所有的分裂細(xì)胞都具有殺傷作用，導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重的副作用，這大大限制了給藥劑量，藥物的治療指數(shù)（最大耐受劑量/最小有效劑量）很低，療窗口狹窄。ADC藥物可能實(shí)現(xiàn)選擇性地將有毒化合物遞送至特異性的癌細(xì)胞。

       2.1 第一代ADC藥物

       在第一代ADC藥物中，絲裂霉素C，伊達(dá)比星，蒽環(huán)類(lèi)，N-乙酰馬法蘭，阿霉素，長(zhǎng)春花生物堿和甲氨蝶呤等抗腫瘤藥物主要通過(guò)不可裂解的連接物（酰胺或琥珀酰亞胺）與鼠單抗偶聯(lián)。

       2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)首款抗體偶聯(lián)藥物Gemtuzumab Ozogamicin（商品名Mylotarg，惠氏，輝瑞子公司），靶點(diǎn)為CD33，Gemtuzumab Ozogamicin由三部分構(gòu)成：1）重組人源化IgG4 kappa型單抗Gemtuzumab；2）具有細(xì)胞**的N-乙?；?gamma;卡奇霉素；3）由4-(4-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) 和3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) 組成的酸裂解型雙功能Linker分子。Linker分子將卡奇霉素共價(jià)連接到單抗，藥物抗體比率ADR平均為2~3。該藥物被靶細(xì)胞內(nèi)吞后，通過(guò)水解linker釋放卡奇霉素，誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂，致使細(xì)胞周期停滯并凋亡。該藥用于治療CD33陽(yáng)性的急性骨髓性白血病。

圖4 Gemtuzumab Ozogamicin結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       隨后發(fā)現(xiàn)，與其它抗癌藥物比較Gemtuzumab Ozogamicin沒(méi)有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，而且具有嚴(yán)重的肝**。2010年，Gemtuzumab Ozogamicin上市10年后，主動(dòng)撤出市場(chǎng)。Gemtuzumab Ozogamicin潛在的治療缺陷包括，連接物具有不穩(wěn)定性，約48小時(shí)釋放50%的化學(xué)藥物；藥物中的卡奇霉素具有高度疏水性，與單抗結(jié)合率為50%，**高，CMC較差。此外，也有研究證明單抗Gemtuzumab可通過(guò)外排泵（MDR1和MRP1）從細(xì)胞中清除出去，與其它抗癌藥物比較沒(méi)有顯著的臨床療效。

       2.2 第二代ADC藥物

       經(jīng)過(guò)近10年單抗藥物的迅猛發(fā)展，以及更有效的抗癌小分子藥物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)（100-1000倍）。第二代ADC藥物比第一代具有更好的CMC特性。第二代藥物代表包括Brentuximab vedotin，Ado-trastuzumab emtansine，InotuzumabOzogamicin。

       然而，第二代藥物存在治療窗口狹窄的問(wèn)題，主要原因在于低脫靶**，與非結(jié)合小分子藥物的抗體競(jìng)爭(zhēng)腫瘤靶點(diǎn)。第二代具有不同藥物抗體比率（DAR）0-8。通常DAR超過(guò)4，會(huì)顯示低耐受性，血漿清除效率高和體內(nèi)作用效能低 [3] 。例如Brentuximab vedotin為4，Ado-trastuzumab emtansine為3.5，InotuzumabOzogamicin為6。

       1）Adcetris

       Brentuximab vedotin（商品名Adcetris）由Seattle Genetics和Millennium（武田制藥的子公司）聯(lián)合研發(fā)，2011年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，靶點(diǎn)為CD30，由三部分構(gòu)成：1）靶向CD30的嵌合型IgG1 kappa單抗Brentuximab；2）微管抑制劑MMAE（monomethyl auristatin E ）；3）蛋白酶裂解型linker分子maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl（mc-val-cit-PABC）。Linker通過(guò)半胱氨酸殘基將MMAE共價(jià)偶聯(lián)到單抗，藥物單抗比率DAR平均為3~5。Brentuximab vedotin被靶細(xì)胞內(nèi)化后，通過(guò)蛋白酶裂解下來(lái)的MMAE可結(jié)合微管蛋白并破壞細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和蕈樣真菌病。

圖5 Brentuximab vedotin結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2）Kadcyla

       Ado-trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）由基因泰克（羅氏的子公司）研發(fā)，2013年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，靶點(diǎn)為HER2，由三部分構(gòu)成：1) 靶向HER2的曲妥珠單抗；2) 穩(wěn)定的硫醚類(lèi)連接物MCC（4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate）；3) 美登素衍生物類(lèi)型的微管抑制劑DM1。MCC-DM1復(fù)合物稱(chēng)之為emtansine。藥物抗體比率DAR平均值為3.5。Ado-trastuzumab emtansine通過(guò)抑制HER2信號(hào)通路和破壞微管網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止和凋亡。適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性且之前至少接受過(guò)曲妥珠單抗、taxane單獨(dú)或聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

圖6 Ado-trastuzumab emtansine結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       3）Besponsa

       Inotuzumab Ozogamicin（商品名Besponsa）由輝瑞公司和優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)， 2017年6月獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，2017年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，靶點(diǎn)為CD22，由三部分組成：1）重組人源化IgG4 kappa型單抗Inotuzumab；2）可引起胞內(nèi)雙鏈DNA斷裂的N-乙酰-γ-卡里奇霉素（N-acetyl-gamma-calicheamicin）；3）酸不穩(wěn)定性的可裂解型 linker分子，即由 4-(4-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) 和3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide (也稱(chēng)為dimethylhydrazide) 形成的縮合物。linker分子將載荷N-乙酰-γ-卡里奇霉素偶聯(lián)到單抗上，每個(gè)單抗的平均有效載荷為6個(gè)，分布范圍為2~8個(gè)。當(dāng)Inotuzumab Ozogamicin結(jié)合于B細(xì)胞上的CD22抗原時(shí)，它被內(nèi)化至細(xì)胞，其中的細(xì)胞**劑被釋放從而破壞細(xì)胞。適應(yīng)癥為單一療法用于治療成人的復(fù)發(fā)或難治性CD22陽(yáng)性的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），適用于至少接受過(guò)一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗的患有費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph +）的復(fù)發(fā)性或難治的B細(xì)胞前體急性淋巴白血?。ˋLL）的成人患者。

圖7 Inotuzumab Ozogamicin結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2.3 第三代ADC藥物

       第三代藥物的關(guān)鍵是位點(diǎn)特異性結(jié)合，可確保具有明確DAR的抗體偶聯(lián)藥物，另外在抗體優(yōu)化，連接物，結(jié)合小分子藥物方面可以顯著改善ADC藥物的治療作用。代表藥物分別是Polatuzumab vedotin，Enfortumab vedotin，F(xiàn)am-trastuzumab deruxtecan。通過(guò)小分子藥物與單抗特異性結(jié)合，從而開(kāi)發(fā)DAR值為2或4的抗體偶聯(lián)藥物，沒(méi)有增加藥物**和未結(jié)合的單抗，顯著改善藥物的穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)，增加藥物活性和對(duì)具有較低抗原水平細(xì)胞的結(jié)合活性。

       1）Polivy

       Polatuzumab vedotin（商品名，Polivy），2019年6月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，最初由基因泰克（羅氏的子公司）和Seattle Genetics共同開(kāi)發(fā)，之后日本中外制藥（羅氏控股）獲得藥物的研發(fā)授權(quán)。靶點(diǎn)為CD79b，由三部分構(gòu)成：1）靶向CD79b的重組人源化IgG1 kapppa單抗Polatuzumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl）類(lèi)Linker；3）小分子藥物MMAE（一甲基奧瑞他汀E）?？贵w和MMAE經(jīng)Linker共價(jià)偶聯(lián)在半胱氨酰上， DAR平均值為3~4，被批準(zhǔn)與苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗聯(lián)合使用，用于治療難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

圖8 Inotuzumab Ozogamicin結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2）Padcev

       Enfortumab vedotin（商品名，Padcev）由Agensys（安斯泰來(lái)的子公司）和Seattle Genetics共同研發(fā)， 2019年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。靶點(diǎn)為結(jié)合素4（NECTIN4），Enfortumab vedotin由三部分組成：1）重組全人源IgG1 kappa型單抗enfortumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC的Linker分子，即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl型；3）小分子藥物MMAE，一甲基澳瑞他汀E。MMAE通過(guò)Linker偶聯(lián)到單抗的半胱氨酰上，藥物單抗比率DAR平均為3.8:1。被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成人患者。

圖9 Enfortumab vedotin結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       3）Enhertu

       Fam-trastuzumab deruxtecan（商品名，Enhertu），2019年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由第一三共開(kāi)發(fā)。Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向于HER2的抗體偶聯(lián)藥物，由三部分構(gòu)成：1）重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab；2）組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效負(fù)載為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制作用的喜樹(shù)堿衍生物。有效負(fù)載通過(guò)linker偶聯(lián)到單抗的半胱氨酰上，平均 DAR值為8。被批準(zhǔn)用于既往接受至少2種抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者的治療。

圖10 Fam-trastuzumab deruxtecan結(jié)構(gòu)式，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2.4 已上市的ADC藥物

       目前全球已上市的ADC藥物如表2所示。

表2 全球上市ADC藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，藥渡咨詢(xún)團(tuán)隊(duì)整理分析
 

ADC藥物的技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)及主要技術(shù)提供者

       當(dāng)前ADC開(kāi)發(fā)領(lǐng)域火熱非常，2019年FDA批準(zhǔn)上市3款A(yù)DC藥物，這與ADC抗體靶標(biāo)范圍拓展，linker技術(shù)優(yōu)化以及payloads創(chuàng)新開(kāi)發(fā)等三個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展緊密相關(guān)。

       ADC技術(shù)發(fā)展的難點(diǎn)在于linker技術(shù)。傳統(tǒng)的linker技術(shù)一般通過(guò)將抗體鏈間二硫鍵還原，將payloads偶聯(lián)至半胱氨酸或賴(lài)氨酸上。賴(lài)氨酸偶聯(lián)會(huì)導(dǎo)致每個(gè)抗體偶聯(lián)0-8個(gè)藥物分子，肽圖實(shí)驗(yàn)顯示偶聯(lián)位點(diǎn)一般發(fā)生在重鏈和輕鏈的大約20個(gè)賴(lài)氨酸殘基上（一個(gè)抗體上約有40個(gè)賴(lài)氨酸），因此，此種偶聯(lián)方式將會(huì)產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)計(jì)的不同形式的ADC藥物分子。另外，ADC混合物在藥物分子載量和偶聯(lián)位點(diǎn)的不同也會(huì)使異質(zhì)多樣性數(shù)目翻番。不同位點(diǎn)偶聯(lián)的多樣異質(zhì)ADC在體內(nèi)PK動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也不同，后期工業(yè)化生產(chǎn)難度將增加，批次間樣品一致性將面臨非常大的生產(chǎn)挑戰(zhàn)。

       很多ADC技術(shù)公司紛紛開(kāi)發(fā)自己獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的位點(diǎn)特異的linker技術(shù)。位點(diǎn)特異linker技術(shù)能保證將一定數(shù)目藥物分子定點(diǎn)偶聯(lián)至抗體的特定位點(diǎn)，很大程度上在生產(chǎn)上保證藥物同質(zhì)性和批量生產(chǎn)穩(wěn)定性。另外DAR值也可以精確控制在2-或4。

       目前位點(diǎn)特異性ADC技術(shù)一般通過(guò)工程化改造半胱氨酸位點(diǎn)，非天然氨基酸，硒代半胱氨酸和酶（谷氨酰胺，糖工程，F(xiàn)GE）偶聯(lián)等技術(shù)將藥物分子特異偶聯(lián)至靶向抗體上，位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)優(yōu)劣勢(shì)分析和主要提供者見(jiàn)表3。

表3 ADCs偶聯(lián)技術(shù) [4]

       位點(diǎn)特異性ADCs技術(shù)不僅使得在不同位點(diǎn)進(jìn)行偶聯(lián)對(duì)ADC藥效影響的研究成為可能，而且可以廣泛應(yīng)用于其他分子如核素，免疫毒素，蛋白，前體酶等分子與抗體的偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)上，大大提高這些偶聯(lián)藥物的治療效果和應(yīng)用。
 

全球ADC抗體藥物的研發(fā)動(dòng)態(tài)

       通過(guò)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，進(jìn)入臨床階段的ADC藥物共有164項(xiàng)，研發(fā)狀態(tài)分析結(jié)果如圖12所示，大多數(shù)(n=100)處于臨床一期，46項(xiàng)進(jìn)入臨床二期，7項(xiàng)進(jìn)入臨床三期，BLA申請(qǐng)藥物有2項(xiàng)。

圖11 全球ADC藥物臨床狀態(tài)分布，數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，藥渡咨詢(xún)團(tuán)隊(duì)整理分析

       ADC藥物上市或進(jìn)入臨床的生物醫(yī)藥企業(yè)至少有103家，其中主要競(jìng)爭(zhēng)參與企業(yè)如圖12，其中艾伯維通過(guò)收購(gòu)Stemcentrx，強(qiáng)化腫瘤研發(fā)管線(xiàn)，獲得3個(gè)ADC在研藥物，成為擁有ADC藥物管線(xiàn)最多的開(kāi)發(fā)者。

圖12 全球ADC藥物研發(fā)主要競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)，數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，藥渡咨詢(xún)團(tuán)隊(duì)整理分析

       國(guó)內(nèi)目前有23款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，其中有11款是HER2靶點(diǎn)，適應(yīng)癥集中在HER2陽(yáng)性乳腺癌等實(shí)體瘤，與國(guó)外靶點(diǎn)集中度類(lèi)似。HER2成為一個(gè)驗(yàn)證自己平臺(tái)的優(yōu)選靶點(diǎn)，但是并不是一個(gè)值得新入局者重點(diǎn)推動(dòng)的項(xiàng)目。

圖13 國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)和臨床狀態(tài)分布，數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，藥渡咨詢(xún)
 

小結(jié)

       2019年FDA共獲批3款A(yù)DC藥物，是歷年來(lái)獲批數(shù)量最多的一年，引發(fā)關(guān)注熱度。由于ADC藥物利用抗原抗體的特異性，將**小分子藥物運(yùn)送到靶細(xì)胞，精準(zhǔn)性高。與此同時(shí)，ADC的行業(yè)技術(shù)壁壘高于化學(xué)藥和一般的生物藥，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，全球共上市7款藥物。

       根據(jù)《2020 Cortellis Drugtowatch-最值得關(guān)注的藥物預(yù)測(cè)》，報(bào)告列舉了11種有望在2020年上市，并預(yù)計(jì)2024全球銷(xiāo)售額有望突破10億美元的重磅藥物，入選三款抗腫瘤藥物，其中兩款是ADC藥物。未來(lái)一段時(shí)間，ADC藥物在抗腫瘤市場(chǎng)將發(fā)揮巨大的潛力。

       并且ADC藥物設(shè)計(jì)和進(jìn)一步優(yōu)化還存在著很大的技術(shù)空間和強(qiáng)勁市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力。

       因文章篇幅所限，國(guó)內(nèi)及國(guó)外在研品種和重要玩家并未全部展示。但是依托藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，所有數(shù)據(jù)我們已初步整理完畢。
 

郭雷團(tuán)隊(duì)介紹

       藥渡咨詢(xún)依托其強(qiáng)大的藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)資源以及多學(xué)科背景的項(xiàng)目團(tuán)成員，為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)、政府和園區(qū)提供產(chǎn)品線(xiàn)規(guī)劃、立項(xiàng)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售項(xiàng)目盡調(diào)、價(jià)值評(píng)估和BD等各個(gè)環(huán)節(jié)定制化解決方案。

       1、為國(guó)內(nèi)外企業(yè)完成200多億的融資和并購(gòu)進(jìn)行了CDD和項(xiàng)目?jī)r(jià)值評(píng)估；

       2、為全球TOP10的MNC中一半以上提供產(chǎn)品戰(zhàn)略和BD機(jī)會(huì)服務(wù)；

       3、為國(guó)內(nèi)外近20家VC或PE提供技術(shù)盡職調(diào)查服務(wù)；

       4、為國(guó)內(nèi)40多家上市藥企行業(yè)研究和具體項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓評(píng)估服務(wù)；

       5、為多個(gè)園區(qū)的項(xiàng)目落地和執(zhí)行提供可行性論證服務(wù)
 

       主要參考文獻(xiàn)

       [1] Peters, C., & Brown, S. (2015). Antibody–drug conjugates as novel anticancer chemotherapeutics. Bioscience Reports, 35(4),e00225.

       [2] Abdollahpour‐Alitappeh, M, Lotfinia, M, Gharibi, T,et al. (2019). Antibody–drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes. J Cell Physiol , 234: 5628– 5642.

       [3] Nolting, B. (2013). Linker technologies forantibody–drug conjugates. Methods in Molecular Biology, 1045, 71–100.

       [4] Kyoji Tsuchikama, Zhiqiang An. (2018). Antibody-drugconjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell,9(1), 33–46