禮來(lái)近期宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)其新藥Selpercatinib上市，用于治療RET基因融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者、RET基因突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和RET基因融合陽(yáng)性的甲狀腺癌患者。

       非小細(xì)胞肺癌治療迎來(lái)自己的又一個(gè)重要靶點(diǎn)，本文就此做一簡(jiǎn)單小結(jié)。

       1985年，將人T細(xì)胞淋巴瘤的高分子量DNA轉(zhuǎn)染NIH3T3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RET是一種新的轉(zhuǎn)化基因。該基因是通過(guò)DNA重排激活的，在DNA重排中，人類DNA的兩個(gè)未連接的片段重新組合，產(chǎn)生一個(gè)新的轉(zhuǎn)錄單位。隨后，研究將RET定位在染色體10q11.2上，在那里它編碼一種受體酪氨酸激酶。RET是一種單程跨膜蛋白，具有典型的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(圖1)。雖然受體酪氨酸激酶(RTK)的“經(jīng)典”激活是由于配體-受體的相互作用，但RET的激活需要其配體(膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族配體，GFLS)和輔助受體(GFLS家族受體-α)之間的相互作用。GFL-GFRα復(fù)合物與Ret的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化，從而激活幾條通路，包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKAand PKC，如下圖1所示 [1] 。

       圖1. 癌細(xì)胞中野生型和重排RET蛋白的示意圖結(jié)構(gòu)

       2011年首先在一名不吸煙的年輕男性肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)了RET重排。1%-2%的NSCLC有RET重排。在NSCLC中，離子輻射與RET重排之間這種相關(guān)性仍然不清楚，即使體外實(shí)驗(yàn)證明了輻射誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞RET重排的可能性。在NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)RET重排是Kinesin家族5B基因(KIF5B)與RET基因(KIF5B-RET)的框內(nèi)融合轉(zhuǎn)錄本。在NSCLC中還發(fā)現(xiàn)了RET重排的其他上游融合伙伴，如含有卷繞結(jié)構(gòu)域的蛋白6(CCDC6)、核受體共激活因子4(NCOA4)、含三方基序的33(TRIM33)、肌球蛋白VC基因(MYO5C)、促腎上腺皮質(zhì)激素受體A5基因(EPHA5)、含CAP-Gly結(jié)構(gòu)域的連接蛋白家族成員1基因(CLIP1)、ELKS/RAB6-。含有24個(gè)基因的三體基序(TRIM24)。所有這些融合對(duì)應(yīng)物都有一個(gè)二聚化結(jié)構(gòu)域，可以誘導(dǎo)RET激酶的配體無(wú)關(guān)的激活，如上圖1。肺癌中最常見(jiàn)的RET融合是驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員5B（KIF5B）-RET和CCDC6-RET，其次是NCOA4-RET，TRIM33-RET，ZNF477P-RET，ERCC1- RET，HTR4-RET，CLIP1-RET，具體比例分布如下圖2所示 [2] 。

       圖2. 肺癌中RET融合比例分布圖
 

多激酶抑制劑

       大多數(shù)抗RET的藥物都是多激酶抑制劑。這些藥物的批準(zhǔn)并不局限于RET基因改變的患者。在這些藥物中，有批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌的藥物，如Cabozantinib、Vandetanib、Lenvatinib和Sorafenib，也用于其他惡性腫瘤的多激酶抑制劑，包括Alectinib、Sunitinib、Inetedanib、Rego-rafenib和Ponatinib。2015年，對(duì)全球多中心RET注冊(cè)庫(kù)(GLORY)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，該中心收集了RET重排的NSCLC患者使用多激酶抑制劑治療的經(jīng)驗(yàn)。在各種藥物中，只有Cabozantinib、Vandetanib、Sunitinib、Lenvatinib和Nintedanib取得了~30%的腫瘤反應(yīng)率，而Alectinib、Regorafenib、Sorafenib 或者 Ponatinib則沒(méi)有觀察到反應(yīng)，如下圖3A所示[3]。RET基因上游融合伙伴(如KIF5B、CCDC6、EPHA5)對(duì)療效指標(biāo)(應(yīng)答率、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS))無(wú)明顯影響。

圖3. (A)GLORY統(tǒng)計(jì)抗RET多激酶抑制劑的回顧性分析應(yīng)答率；

(B)抗RET多激酶抑制劑的5個(gè)II期試驗(yàn)的應(yīng)答率

       中位PFS為2.3個(gè)月，中位OS為6.8個(gè)月 。大多數(shù)患者 ( 約 80%) 只接受了一種多激酶 RET 抑制劑。此外，該登記處還提供了 RET 重排非小細(xì)胞肺癌一線鉑類化療的療效信息，其療效約為 50% 。這些結(jié)果在應(yīng)答率和 PFS 方面與 II 期試驗(yàn)的結(jié)果部分一致。

       到目前為止，在這個(gè)亞群中，使用多激酶RET抑制劑的五項(xiàng)II期試驗(yàn)已經(jīng)完成，如上圖3B所示。一項(xiàng)單臂II期試驗(yàn)研究了Cabozantinib，它是一種多激酶抑制劑，對(duì)VEGFR2、MET、ROS1、AX1、KIT和TIE2有活性，但對(duì)RET的活性很低(IC50=5.2nm)。本研究中的患者以前沒(méi)有接受過(guò)RET抑制劑治療。這些患者中約有三分之一對(duì)Cabozantinib有反應(yīng)，但沒(méi)有觀察到完全反應(yīng)。此外，反應(yīng)早，腫瘤縮小率高(70%的患者腫瘤縮小率≥30%)。中位總生存期達(dá)9.9個(gè)月 [4] 。

       Vandetanib是另一種針對(duì)VEG-FRS、EGFR和RET的多激酶抑制劑，其IC50高于Cabozantinib。它在韓國(guó)和日本進(jìn)行的兩個(gè)二期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。中位PFS為4.5個(gè)月和4.7個(gè)月，客觀反應(yīng)率(ORR)分別為18%和53%。在這些研究中，記錄了RET基因上游融合伙伴類型的差異。在韓國(guó)的研究中，與CCDC6-RET融合不同，KIF5B-RET重排與無(wú)客觀反應(yīng)相關(guān)。在日本的試驗(yàn)中，與KIF5B-RET重排相比，CCDC6-RET重排獲得了更高的ORR(83%比20%)和更長(zhǎng)的PFS(8.3比2.9個(gè)月) [5] 。

       索拉非尼還在一項(xiàng)針對(duì)RET重排的非小細(xì)胞肺癌患者的II期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。索拉非尼是一種針對(duì)細(xì)胞內(nèi)(即CRAF、BRAF和突變的BRAF)和細(xì)胞表面(即KIT、FLT3、VEGFRs和RET)分子的多激酶抑制劑。具有抗RET活性，IC50=5.9-47 nm。在臨床前模型中，索拉非尼積極對(duì)抗KIF5B-RET融合。在這項(xiàng)研究中，只有3名接受索拉非尼治療的患者沒(méi)有顯著反應(yīng)，但有1名患者觀察到腫瘤縮小和癥狀改善，并伴有持久穩(wěn)定的疾病 [6] 。

       抗VEGFRs、PDGFR-β和RET的多激酶抑制劑Lenvatinib的IC50值為35 nM。在II期研究中評(píng)估了RET融合陽(yáng)性的肺腺癌患者的抗腫瘤活性。在25例患者中，ORR為16%，中位PFS為7.3個(gè)月。92%的患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良事件，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、惡心、厭食、腹瀉、蛋白尿和嘔吐 [7] 。

       這些多激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，并不是所有的RET重排患者對(duì)這些藥物都有反應(yīng) 。首先，RET融合伙伴的類型似乎影響治療反應(yīng)，如Vandetanib所記錄的那樣，KIF5B-RET融合組比CCDC6-RET融合組的結(jié)果更差。在KIF5B-RET融合組中，與CCDC6-RET融合組相比，KIF5B-RET融合組的結(jié)果更差。所以基因融合類型對(duì)于藥物的敏感性有影響。其它原因例如EGFR基因途徑增加表達(dá)、MDM2增強(qiáng)等 [1] 。
 

高效RET抑制劑-RXDX-105

       就活性和耐受性而言，各種多激酶抑制劑對(duì)RET有活性但非特異性，藥物研究者開(kāi)發(fā)了一種新的抗RET特異性激酶抑制劑RXDX-105。其對(duì)野生型RET、RET重排和突變RET的IC_(50)分別為0.3、0.3~0.8和5~15 nm。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體不受這種藥物的抑制。它在包括28名RET融合陽(yáng)性的NSCLC患者的I期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。最常見(jiàn)的G3不良事件不超過(guò)10%，無(wú)G4**報(bào)告。KIF5B-RET融合的患者沒(méi)有一例出現(xiàn)應(yīng)答，而在非KIF5B-RET融合的患者中ORR為75%，提示根據(jù)重排類型選擇患者具有相關(guān)作用[8]。
 

高效RET抑制劑-BLU-667

       BLU-667 是 一種新型的小分子 RET 抑制劑。它被設(shè)計(jì)用來(lái)對(duì)抗致癌的 RET 突變，包括最頻繁的 RET 重排 ( 例如， KIF5B-RET 和 CCDC6-RET) ，具有很高的效力和選擇性。與 Vandetanib 、 Cabozantinib 和 RXDX-105 相比， BLU-667 對(duì)野生型 RET 的殺傷力提高了 8~28 倍；與 MKIs 相比， BLU-667 對(duì) RET V804L/M 、 RET M918T 和 CCDC6-RET 的殺傷力也更強(qiáng)。 BLU-667 還具有抗 RET V804L 、 RET V804M 和 RET V804E 的效力，這三種突變可產(chǎn)生 MKI 抗性，從而抑制體外增殖。 BLU-667 對(duì) RET 的選擇性超過(guò) 96% ，在抑制 KIF5B-RET 融合的 Ba/F3 細(xì)胞 RET 自磷酸化方面， BLU-667 的抑制效力至少是 Vandetanib 、 Cabozantinib 和 RXDX-105 的 10 倍。 BLU-667 在體內(nèi)保持了這種抗腫瘤活性和 RET 選擇性 [9] 。 I/II 期 ARRAW 研究的初步結(jié)果顯示，在 RET 融合陽(yáng)性的晚期 NSCLC 中， RET 具有顯著的抗腫瘤活性，在所有入選的 48 名可評(píng)估患者中， ORR 為 58%(95%CI ， 43-72) ， DCR 為 96%(95%CI ， 86-99) 。這種活性似乎在治療敏感的患者中更為明顯，在這一小部分患者中 (n=7) ， ORR 為 71% ，具體治療結(jié)果 如下圖 4 所示 。對(duì)治療的反應(yīng)是持久的，在第一次中期分析中沒(méi)有達(dá)到中位 DOR ， 82% 的患者在數(shù)據(jù)截止點(diǎn)仍在接受治療。此外值得一提的是， RET 的融合類型不影響療效，先前是否接受 PD-1/PD-L1 不影響療效，是否腦轉(zhuǎn)移也不影響療效。安全性方面：在 400mg QD 起始劑量下，治療相關(guān)**可控和可逆。 3 級(jí)以上副作用主要有中性粒細(xì)胞減少（ 13% ）、高血壓（ 13% ）、貧血（ 7% ）、 AST 升高（ 5% ） [9] 。擴(kuò)大的試驗(yàn)隊(duì)列仍在招募中，基于這些令人印象深刻的結(jié)果，進(jìn)一步評(píng)估 BLU-667 在治療不成熟患者中的活性是有必要的 [10] 。

圖4. BLU-667治療可評(píng)價(jià)療效的48例患者臨床療效圖
 

高效RET抑制劑-Selpercatinib

       Selpercatinib 是另一種高度選擇性的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性 RET 抑制劑，具有對(duì)抗多種 RET 改變的 納摩爾效力，包括預(yù)期的獲得性耐藥突變。它具有生物利用度高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力強(qiáng)、藥物相互作用潛力低等藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 2020年5月8日 被 FDA 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性 RET 基因融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌成人患者，需要全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 RET 基因突變的甲狀腺髓樣癌成人和 12 歲以上的兒科患者，以及需要全身治療和**碘難治的晚期或轉(zhuǎn)移性 RET 基因融合陽(yáng)性的甲 狀腺癌成人和 12 歲以上的兒童患者?；?I/II 期臨床研究 LIBRETTO-001 的數(shù)據(jù)。該研究是評(píng)估一種 RET 抑制劑治療 RET 突變癌癥患者的最大規(guī)模臨床研究。非小細(xì)胞肺癌主要分析數(shù)據(jù)集的 RET 靶點(diǎn)突變分布 如下圖 5 ，結(jié)果顯示， KIF5B 和 CCDC6 占據(jù)主要分布 [11] 。

圖5. Selpercatinib治療非小細(xì)胞肺癌RET靶點(diǎn)突變亞型人群分布圖

       Selpercatinib在先前未接受治療（初治）和先前已接受過(guò)治療（經(jīng)治）的RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中的ORR分別為59%和56%。之前公布的NSCLC隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示，Selpercatinib在初治、經(jīng)治RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中的ORR分別為85%、68%，具體治療結(jié)果如下圖6所示 [11] 。

圖6. Selpercatinib治療RET融合非小細(xì)胞肺癌主分析數(shù)據(jù)總結(jié)圖

       此外，Selpercatinib是第一個(gè)顯示出強(qiáng)大中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的RET抑制劑，CNS ORR高達(dá)91%。具體治療結(jié)果如下圖7所示[11]。

圖7. Selpercatinib治療RET融合非小細(xì)胞肺癌敏感性人群數(shù)據(jù)總結(jié)圖

       大多數(shù)AEs級(jí)別較低，與Selpercatinib治療無(wú)關(guān)，只有1.7%的AEs是由于治療相關(guān)停止治療，具體結(jié)果如下圖8所示 [11] 。

圖8. Selpercatinib安全性數(shù)據(jù)總結(jié)圖
 

一種抵抗EGFR抑制的機(jī)制-RET融合

       KlempnerSJ [12] 等在常規(guī)臨床護(hù)理中，對(duì) EGFR TKI 進(jìn)展前后 EGFR 突變的 NSCLC 腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基于雜交捕獲的綜合基因組圖譜 (CGP) 分析。鑒定了兩對(duì) EGFR TKI 進(jìn)展前后 EGFR 突變的 NSCLC 患者腫瘤樣本，其中 EGFR TKI 進(jìn)展后的兩個(gè)樣本都含有框內(nèi) CCDC6-RET 重排，而 EGFR TKI 進(jìn)展前的腫瘤樣本中沒(méi)有。此外，對(duì)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，在服用阿法替尼的 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，另有一例 NCOA4-RET 重排與活化的 EGFR 突變共存。未發(fā)現(xiàn) EGFR TKI 耐藥機(jī)制，包括 EGFR T790M 、 EGFR 擴(kuò)增、 HER2 擴(kuò)增、 MET 擴(kuò)增、 PIK3CA 突變、 BRAF 突變、 EMT 或小細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這是首次報(bào)道在第一代或第二代 EGFR TKI 進(jìn)展的 EGFR 突變患者中 RET 重排與活化的 EGFR 突變共存。因此，在 EGFR 突變的 NSCLC 中， RET 重排可能是一種潛在的 EGFRTKI 耐藥機(jī)制。

       最近，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)被用來(lái)識(shí)別EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。對(duì)腫瘤和血液樣本進(jìn)行BRAF或RTK融合分析。在4名患者中，發(fā)現(xiàn)了3個(gè)RET融合(即CCDC6-RET、NCOA4-RET和TRIM24-RET)。在EGFR-TKI期間出現(xiàn)這些RET重排后，RET抑制劑被服用。1例之前服用Erlotinib的CCDC6-RET融合患者單用Alectinib無(wú)效。另一名服用阿法替尼后NCOA4-RET融合的患者通過(guò)阿法替尼和Cabozantib的聯(lián)合治療達(dá)到了疾病的穩(wěn)定。EGFR突變型肺癌細(xì)胞株表達(dá)CCDC6-RET的體外模型顯示，EGFR-TKI與選擇性抑制劑BLU-667聯(lián)合使用可降低細(xì)胞存活率 [13] 。Piotrowska等人 [14] 報(bào)道了一些EGFR突變的NSCLC患者在RET融合發(fā)生后聯(lián)合應(yīng)用EGFR和RET抑制劑的病例。1例之前服用阿法替尼的CCDC6-RET融合的患者接受了Erlotinib加Cabozantib的治療，但沒(méi)有獲得明顯的益處。在另外兩名患者中，一名之前使用Osimertinib的CCDC6-RET患者，另一名之前使用阿法替尼/西妥昔單抗的NCOA4-RET患者，接受Osimertinib和BLU-667聯(lián)合治療取得了顯著的腫瘤療效和顯著的腫瘤縮小。

       這些結(jié)果表明，當(dāng)RET融合被證明是一種耐藥機(jī)制時(shí)，選擇性RET抑制結(jié)合EGFR-TKI可以幫助管理對(duì)EGFR-TKIs的獲得性耐藥。然而，需要具體的臨床試驗(yàn)來(lái)推薦這一標(biāo)準(zhǔn)方法 [15][1] 。
 

總結(jié)

       RET 基因是已知的癌基因之一，多激酶抑制劑對(duì) RET 突變是有效的，但由于融合類型不同、突變耐藥性等問(wèn)題影響了多激酶抑制劑的有效性，此外通過(guò)使用多激酶抑制劑來(lái)靶向 RET ， VEGFR 和 EGFR 抑制會(huì)導(dǎo)致靶外**，多激酶抑制劑也可能達(dá)不到抑制 RET 所需 的劑量，這鼓勵(lì)藥物研究工作者尋找更加高效專一的的靶向療法。

       目前選擇性抑制劑Selpercatinib的獲批給患者帶來(lái)了巨大的希望，也給開(kāi)發(fā)此類藥物的研究者帶來(lái)了振奮人心的前景，因?yàn)檫@些抑制劑具有高效、無(wú)靶外**的特點(diǎn)。

       RET靶點(diǎn)高效專一抑制劑開(kāi)發(fā)的歷程讓我們又一次看到了創(chuàng)新藥立項(xiàng)開(kāi)發(fā)的一種重要思路-發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有療法未滿足的臨床需求與探索求證其后隱含的分子生物學(xué)機(jī)制后進(jìn)行快速的新藥研發(fā)。
 

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