隨著 2019 年底新修訂《藥品管理法》的實(shí)施，國家局將根據(jù)工作計(jì)劃而陸續(xù)推出配套法規(guī)、工作文件和相關(guān)指南。在 2019 年修訂版《藥品管理法》中，一個(gè)突出特點(diǎn)是取消了 GXP 認(rèn)證制度（包括 GMP/GSP/GCP 等）；而為了確保行業(yè)合規(guī)運(yùn)營，官方雖然取消了 GXP 認(rèn)證制度，但是對(duì)于一些使用多年的規(guī)范進(jìn)行修訂和完善也是必然選擇了。目前在實(shí)施的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（也稱 GCP）是 2003 年發(fā)布的，已經(jīng)多年沒有修訂，和行業(yè)發(fā)展情況與現(xiàn)實(shí)操作都有差距，因此說修訂工作勢(shì)在必行。

       自 2015 年 7 月份由中國藥監(jiān)局針對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)的大規(guī)模的核查工作，行業(yè)內(nèi)稱為「7.22 事件」；7.22 事件產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)影響和合規(guī)壓力至今都在影響著中國藥品研發(fā)領(lǐng)域，也對(duì)涉及臨床試驗(yàn)的所有參與方（申辦者、CRO、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、監(jiān)管方）都產(chǎn)生了持續(xù)影響。7.22 事件所揭示的中國臨床試驗(yàn)管理方面的過往失誤是觸目驚心的，因此說對(duì)此領(lǐng)域持續(xù)合規(guī)要求是必須的。

       基于 7.22 事件掌握的情況，并結(jié)合中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的持續(xù)走熱，以及中國在 2017 年加入 ICH 組織后需要兌現(xiàn)逐步采用 ICH 指南的承諾，中國國家藥監(jiān)局組織了多次針對(duì)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的修訂工作。根據(jù)筆者對(duì) NMPA 官網(wǎng)信息的反復(fù)檢索，從 2015 年開始的修訂工作，在 2016-2018 年這個(gè)階段密集展開。根據(jù)對(duì)對(duì)方征集的意見，國家藥監(jiān)局最后一次公開征集《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的修訂反饋通知文件，是在 2018 年 7 月 17 日發(fā)布的。

       隨后經(jīng)過 1 年多的內(nèi)部匯集信息和反復(fù)討論，新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》終于在 2020 年 4 月底發(fā)布，并將于 2020 年 7 月 1 日實(shí)施。筆者根據(jù)對(duì)于行業(yè)信息的掌握，以及對(duì)這部法規(guī)文件的解析，為各位同仁分析如下：

       變化一. 術(shù)語和多項(xiàng)條款采用 ICH E6(R2) 文本

       和 2003 版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》相比，這版藥物 GCP 不僅在條款數(shù)量上面有所增加，而且文字內(nèi)容增加很多；從 2003 版的 9000 多字內(nèi)容增加到 29000 多字，可謂大幅度擴(kuò)張。而在術(shù)語這部分，也顯示了這個(gè)變化特征。2020 版藥物 GCP 術(shù)語條目多達(dá) 40 條，比 2003 版的 19 條增加了很多；不僅對(duì)很多術(shù)語進(jìn)行修訂，而且對(duì)很多行業(yè)一直有爭議和持續(xù)關(guān)注的新術(shù)語進(jìn)行增訂。

       ※倫理委員會(huì)：2020 版 GCP 的定義是：指由醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及其他背景人員組成的委員會(huì)，其職責(zé)是通過獨(dú)立地審查、同意、跟蹤審查試驗(yàn)方案及相關(guān)文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護(hù)。這版新定義強(qiáng)調(diào)了委員會(huì)組成人員專業(yè)背景多樣化，而且對(duì)于相關(guān)文件審核不是一次性的，而是根據(jù)情況需要跟蹤審查；另外，倫理委員會(huì)的核心人物是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。

       ※弱勢(shì)受試者：這個(gè)新增定義是根據(jù) ICH E6(R2) 的內(nèi)容修訂增加的，定義是指維護(hù)自身意愿和權(quán)利的能力不足或者喪失的受試者，其自愿參加臨床試驗(yàn)的意愿，有可能被試驗(yàn)的預(yù)期獲益或者拒絕參加可能被報(bào)復(fù)而受到不正當(dāng)影響。包括：研究者的學(xué)生和下級(jí)、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等。應(yīng)該說，這個(gè)弱勢(shì)受試者定義的引入是必要和及時(shí)的；2017 年度發(fā)生的某上市醫(yī)藥公司使用內(nèi)部員工開展 BE 試驗(yàn)的情況就是因?yàn)楫?dāng)時(shí)中國還沒有類似法規(guī)限制。

       ※計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)：應(yīng)該說 2020 版 GCP 引入這個(gè)術(shù)語，既是自動(dòng)化技術(shù)發(fā)展的客觀需求，也是對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)合規(guī)性加強(qiáng)管理的必然要求。如果中國申辦者想利用中國區(qū)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于全球藥品上市申請(qǐng)，持續(xù)加強(qiáng)各類電子數(shù)據(jù)規(guī)范管理是必須的；也可以預(yù)測(cè)的是，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申報(bào)者和臨床試驗(yàn)樣本分析實(shí)驗(yàn)室都需要加強(qiáng) IT 人員招募和電子數(shù)據(jù)管理。

       ※源文件和源數(shù)據(jù)：這版 GCP 增加了新術(shù)語源文件和源數(shù)據(jù)，將臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中產(chǎn)生的關(guān)鍵文件和核心數(shù)據(jù)進(jìn)行了明確界定。可以說，這兩個(gè)概念的明確可以幫助參與臨床試驗(yàn)的各方明白自己的責(zé)任和要求，以確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整。

       變化二. 高度強(qiáng)調(diào)保護(hù)受試者安全

       正如 2020 版 GCP 第九條提到的：臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)覆蓋臨床試驗(yàn)的全過程，重點(diǎn)是受試者保護(hù)、試驗(yàn)結(jié)果可靠，以及遵守相關(guān)法律法規(guī)。本版 GCP 繼續(xù)把保護(hù)受試者安全放在突出位置，并通過如下要求來體現(xiàn)：

       ※受試者參加和退出臨床試驗(yàn)的獨(dú)立自主權(quán)力必須被尊重，例如 2020 版 GCP 第 18 條提到受試者可以無理由退出臨床試驗(yàn)。

       ※研究者實(shí)施知情同意，應(yīng)當(dāng)遵守赫爾辛基宣言的倫理原則。例如 2020 版 GCP 第 23 條提到：研究人員不得采用強(qiáng)迫、利誘等不正當(dāng)?shù)姆绞接绊懯茉囌邊⒓踊蛘呃^續(xù)臨床試驗(yàn)。

       ※對(duì)于受試者因?yàn)橹橇Α⑸眢w殘疾等原因，不能親自履行知情同意權(quán)力的時(shí)候，本版 GCP 充分考慮了各類特殊情況，并在整體框架角度設(shè)計(jì)了相關(guān)條款來保證受試者的權(quán)益。例如要求：知情同意書等提供給受試者的口頭和書面資料均應(yīng)當(dāng)采用通俗易懂的語言和表達(dá)方式，使受試者或者其監(jiān)護(hù)人、見證人易于理解。而如果受試者或者其監(jiān)護(hù)人缺乏閱讀能力，應(yīng)當(dāng)有一位公正的見證人見證整個(gè)知情同意過程。

       變化三. 倫理委員會(huì)的作用繼續(xù)得到強(qiáng)化

       在 2003 版 GCP 上面，涉及倫理委員會(huì)的條款有 6 條，而在 2020 版 GCP 上面涉及倫理委員會(huì)的內(nèi)容則整合到 4 條內(nèi)容中，但是內(nèi)容擴(kuò)展了多倍。

       ※倫理委員會(huì)審核的文件至少包括：試驗(yàn)方案和試驗(yàn)方案修訂版；知情同意書及其更新件；招募受試者的方式和信息；提供給受試者的其他書面資料；研究者手冊(cè)；現(xiàn)有的安全性資料；包含受試者補(bǔ)償信息的文件；研究者資格的證明文件；倫理委員會(huì)履行其職責(zé)所需要的其他文件。并且提到，為了保護(hù)受試者權(quán)益，要求倫理委員會(huì)重點(diǎn)審核是否存在受試者被強(qiáng)迫、利誘等不正當(dāng)?shù)挠绊懚鴧⒓优R床試驗(yàn)。

       ※除了臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之前的審核把關(guān)，倫理委員會(huì)還需要在臨床試驗(yàn)期間持續(xù)關(guān)注相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。例如 2020 版 GCP 提到：臨床試驗(yàn)實(shí)施中為消除對(duì)受試者緊急危害的試驗(yàn)方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險(xiǎn)或者顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變；所有可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；可能對(duì)受試者的安全或者臨床試驗(yàn)的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息。

       ※為了充分發(fā)揮倫理委員會(huì)的作用，2020 版 GCP 提到：倫理委員會(huì)有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實(shí)施，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗(yàn)。

       ※為了督促倫理委員會(huì)積極履職，2020 版 GCP 要求倫理委員會(huì)對(duì)于正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)定期審核，每年至少審核一次。而且要求相關(guān)記錄保存到臨床試驗(yàn)結(jié)束后五年。

       變化四. 申辦者的責(zé)任和工作要求更清晰細(xì)致

       申辦者在臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中，應(yīng)該是最大受益者。為了督促申辦者積極履行合規(guī)責(zé)任，而不應(yīng)只考慮獲益而違背 GCP，2020 版 GCP 提到：申辦者必須把保護(hù)受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠作為臨床試驗(yàn)的基本考慮。同時(shí)，要求申辦者建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系。

       ※對(duì)于申辦者，要求建立完善的質(zhì)量管理體系，體系應(yīng)當(dāng)涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程，包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評(píng)估、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對(duì)于臨床試驗(yàn)中做出決策所必須的信息采集。

       ※要求申辦者基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果來實(shí)施有效針對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理。其中，QRM 應(yīng)當(dāng)識(shí)別影響到臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)從兩個(gè)層面考慮：系統(tǒng)層面，如設(shè)施設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、人員、供應(yīng)商；臨床試驗(yàn)層面，如試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和記錄、知情同意過程。

       ※如果申辦者因?yàn)樽陨碣Y源或者其他原因，將臨床試驗(yàn)管理任務(wù)的部分或者全部工作和任務(wù)委托給合同研究組織（CRO），而申辦者仍然是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責(zé)任人，應(yīng)當(dāng)監(jiān)督合同研究組織承擔(dān)的各項(xiàng)工作。合同研究組織應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。意味著申辦者必須在選擇、評(píng)估、審計(jì)和監(jiān)督 CRO 組織過程中，必須實(shí)施有效管理，而不可以放任不管。

       自 2019 年末發(fā)生的新冠肺炎疫情對(duì)于正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)沖擊，估計(jì)會(huì)讓很多申辦者花費(fèi)較大精力來處理以符合合規(guī)要求。

       變化五. 研究者的責(zé)任和工作內(nèi)容要求更具體

       雖然就臨床實(shí)施目的而言，最大獲益方是申辦者。但是就臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中參與度而言，研究者則是參與度最高的一方。就中國現(xiàn)實(shí)而言，廣義的研究者包括參與臨床試驗(yàn)研究的醫(yī)護(hù)人員和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；而 2020 版 GCP 中的研究者則是狹義的研究者概念。這種不同概念產(chǎn)生的背景原因是美國醫(yī)護(hù)人員多是獨(dú)立主體，他們只是借用醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)施來執(zhí)業(yè)，而和醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有附屬關(guān)系。在中國現(xiàn)實(shí)情況是，醫(yī)護(hù)人員都是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的正式員工，和醫(yī)療機(jī)構(gòu)是一個(gè)整體利益方。

       ※為了保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，2020 版 GCP 要求：研究者具有在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)資格；具備臨床試驗(yàn)所需的專業(yè)知識(shí)、培訓(xùn)經(jīng)歷和能力；能夠根據(jù)申辦者、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門的要求提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。其次，研究者熟悉申辦者提供的試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)、試驗(yàn)藥物相關(guān)資料信息。再者，研究者應(yīng)該熟悉并遵守本規(guī)范和臨床試驗(yàn)相關(guān)的法律法規(guī)。

       ※為了有效實(shí)施臨床試驗(yàn)，2020 版 GCP 要求：首先，研究者在臨床試驗(yàn)約定的期限內(nèi)有按照試驗(yàn)方案入組足夠數(shù)量受試者的能力。其次，研究者在臨床試驗(yàn)約定的期限內(nèi)有足夠的時(shí)間實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)。再者，研究者在臨床試驗(yàn)期間有權(quán)支配參與臨床試驗(yàn)的人員，具有使用臨床試驗(yàn)所需醫(yī)療設(shè)施的權(quán)限，正確、安全地實(shí)施臨床試驗(yàn)。

       ※為了確保受試者安全，研究者需要具備處理專業(yè)問題的專業(yè)能力。例如 2020 版 GCP 他提到：研究者為臨床醫(yī)生或者授權(quán)臨床醫(yī)生需要承擔(dān)所有與臨床試驗(yàn)有關(guān)的醫(yī)學(xué)決策責(zé)任。在臨床試驗(yàn)和隨訪期間，對(duì)于受試者出現(xiàn)與試驗(yàn)相關(guān)的不良事件，包括有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常時(shí)，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理。

       變化六. 藥監(jiān)部門將對(duì)臨床試驗(yàn)發(fā)揮更強(qiáng)監(jiān)管作用

       始于 2015 年的 7.22 事件，雖然集中核查工作已經(jīng)結(jié)束，但其影響至今仍存。根據(jù) 2017 年 7 月 21 日 CFDI 發(fā)布的匯總報(bào)告，在集中核查期間，發(fā)現(xiàn)的缺陷分布情況參加下圖：

說明：上圖來自《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告（2015 年 7 月-2017 年 6 月）》。

       為了實(shí)施有效監(jiān)管，2020 版 GCP 對(duì)于藥監(jiān)部門的作用描述如下：

       ※根據(jù)工作需要，藥品監(jiān)督管理部門可以對(duì)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行審核檢查的行為，檢查可以在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為必要的其他場(chǎng)所進(jìn)行。

       ※根據(jù)工作需要，藥品監(jiān)督管理部門可以要求倫理委員會(huì)提供其標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和倫理審查委員名單。

       ※根據(jù)工作需要，藥品監(jiān)督管理部門可以要求研究者提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。

       ※根據(jù)工作需要，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)接受申辦者組織的監(jiān)查和稽查，以及藥品監(jiān)督管理部門的檢查。

       ※如果研究者需要修訂臨床試驗(yàn)方案，需要及時(shí)向藥監(jiān)部門匯報(bào)。

       ※在不違反保密原則和相關(guān)法規(guī)的情況下，藥品監(jiān)督管理部門檢查人員可以查閱受試者的原始醫(yī)學(xué)記錄，以核實(shí)臨床試驗(yàn)的過程和數(shù)據(jù)。

       可以預(yù)見的是，在 2020 年下半年，藥監(jiān)部門會(huì)重點(diǎn)檢查由于新冠肺炎疫情影響的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范性。

       變化七. 強(qiáng)化臨床試驗(yàn)全過程的文件和數(shù)據(jù)管理

       臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，必然產(chǎn)生很多文件和數(shù)據(jù)；這些文件和數(shù)據(jù)可以是電子形式的，也可以是傳統(tǒng)紙質(zhì)文件。

       ※鑒于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用越來越廣泛，因此 2020 版 GCP 規(guī)定：臨床試驗(yàn)中使用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)修改的方式應(yīng)當(dāng)預(yù)先規(guī)定，其修改過程應(yīng)當(dāng)完整記錄，原數(shù)據(jù)（如保留電子數(shù)據(jù)稽查軌跡、數(shù)據(jù)軌跡和編輯軌跡）應(yīng)當(dāng)保留；電子數(shù)據(jù)的整合、內(nèi)容和結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定，以確保電子數(shù)據(jù)的完整性；當(dāng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)出現(xiàn)變更時(shí)，如軟件升級(jí)或者數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移等，確保電子數(shù)據(jù)的完整性更為重要。若數(shù)據(jù)處理過程中發(fā)生數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，確保轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)與原數(shù)據(jù)一致，和該數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化過程的可見性。

       ※2020 版 GCP 對(duì)于招募受試者的知情同意書、臨床試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)等重要文件進(jìn)行了詳實(shí)、細(xì)致的規(guī)定。

       ※為了督促申辦者、研究者、臨床研究機(jī)構(gòu)和 CRO 組織規(guī)范管理生命周期文件，2020 版 GCP 在最后專門增設(shè)一章---必備文件管理，對(duì)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之前、實(shí)施過程中和結(jié)束后需要保存的文件進(jìn)行了細(xì)致規(guī)定。

       總結(jié)

       根據(jù)上面的信息匯總和分析，我們可以看到，2020 版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和 2003 版相比，不管是文本數(shù)量和技術(shù)要求程度都差距甚大。因此

       預(yù)測(cè)：

       第一、隨著新版 GCP 實(shí)施，臨床試驗(yàn)費(fèi)用會(huì)隨之推高。

       第二、隨著新版 GCP 實(shí)施，申辦者、各 CRO 組織或者臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將不得不重視電子數(shù)據(jù)規(guī)范管理，會(huì)促進(jìn) IT 人員招募工作。

       第三、臨床試驗(yàn)樣品的管理會(huì)更規(guī)范，并結(jié)合即將發(fā)布的《臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》來持續(xù)加強(qiáng)監(jiān)管力度。

       第四、對(duì)于受試者的權(quán)益保護(hù)將會(huì)進(jìn)入新階段，遺傳資源保護(hù)也會(huì)得到更規(guī)范實(shí)施。

       第五、隨著新版 GCP 實(shí)施，具有更強(qiáng)實(shí)力、更多資源與較高合規(guī)水平的相關(guān)利益方將會(huì)獲益更多；而正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目也不可避免地會(huì)受到一定影響。

       說明：本文不構(gòu)成價(jià)值判斷和投資建議。
 

       參考文獻(xiàn)：

       1-《藥品管理法》（2019 年修訂版）

       2-《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020 版）

       3-《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003 版）

       4-《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020 版）