系統(tǒng)性硬化癥，又稱為硬皮病，是一種罕見的結(jié)締組織病，發(fā)病率約為十萬分之一。盡管不常見，卻在結(jié)締組織病中相當致命。直到近兩年，隊列數(shù)據(jù)仍然表明硬皮病的死亡率高居各種結(jié)締組織病前列，患者平均要承受 22-26 年的壽命損失 (1) 。

       硬皮病，顧名思義，患者最顯著的特點是出現(xiàn)不同程度的皮膚硬化，輕則手指硬成臘腸、面容呈現(xiàn)特殊的面具臉，重者全身皮膚硬化像被裝進了一個套子，手指腳趾末端因為缺血逐漸會吸收。

       除了顏值，硬皮病對內(nèi)臟的損害更甚。有些患者有肺纖維化，呼吸越來越困難，仿佛在經(jīng)歷一個慢鏡頭版的新冠肺炎；有些患者有肺動脈高壓，體力越來越差，最后隨時發(fā)生猝死；還有患者會突然出現(xiàn)腎危象，需要透析。因此，硬皮病又被很多研究者視為纖維化疾病的原型病，硬皮病治療的新進展能為其他纖維化疾病提供啟示。

       屋漏偏逢連夜雨，硬皮病的治療也很棘手。其他的彌漫型結(jié)締組織病，不論是紅斑狼瘡、血管炎或者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，核心病變都是自身免疫導(dǎo)致的血管炎癥。因此，激素+免疫抑制劑/炎癥靶向治療一直是治療的基本框架。但在硬皮病當中，自身免疫、纖維化和血管病這三大核心病理因素相互交織，其他結(jié)締組織病中行之有效的治療套路在硬皮病難以施展。

       以激素為例，硬皮病患者想用激素而不可得。很早就發(fā)現(xiàn)，中高劑量激素有誘發(fā)腎危象的風(fēng)險，因此激素在硬皮病治療相對不重要，通常也最多小劑量使用。而免疫抑制劑在硬皮病的效果同樣不容樂觀。90 年代的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》曾有一個小規(guī)模研究，對硬皮病肺纖維化患者使用經(jīng)典的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，后序貫為口服硫唑嘌呤。然而，結(jié)果顯示療效并不明確，在肺動脈高壓的研究中更是直接宣布無效?？梢哉f，早期的小規(guī)模研究讓硬皮病沉寂了很久。

       因此長期以來，硬皮病治療主要是醫(yī)生經(jīng)驗性治療。小劑量激素、青霉胺、維生素 E、阿司匹林、秋水仙堿、前列腺素和一些中成藥，都出現(xiàn)在專家們的個人喜好清單中。如果肺纖維化就憑經(jīng)驗加免疫抑制劑，肺動脈高壓去看心內(nèi)科，手指潰瘍就抗凝再加一些擴血管藥。

       終于，2010 年左右，情況開始起變化。在三大核心病理因素中，血管病有了新的靶向藥，纖維化也有了免疫治療聯(lián)合抗纖維化治療的新突破。

       血管病治療：好風(fēng)憑借力

       硬皮病血管的基礎(chǔ)病變是小血管閉塞性血管?。簝?nèi)皮和血管周細胞先增生后凋亡，晚期毛細血管床大量丟失。在臨床上，則主要表現(xiàn)為肺動脈高壓和肢體末梢的反復(fù)缺血壞死。這樣的病理基礎(chǔ)也決定了硬皮病治療的特殊性。

       適逢心內(nèi)科在治療肺動脈高壓上實現(xiàn)一系列進展，磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達那非）、內(nèi)皮素受體抑制劑（如波生坦、安立生坦和馬昔滕坦）、前列腺素類似物（如曲前列尼爾和前列腺素受體激動劑司萊帕格）等藥物的出現(xiàn)，第一次以延長患者壽命的方式改善了各種原因引起的肺動脈高壓患者預(yù)后，其中也包括硬皮病患者。進一步，其中一些藥物又被拓展治療手指潰瘍，如波生坦和伊洛前列素，也取得了肯定的療效。

       危重癥治療：放手一搏

       快速進展的彌漫性硬皮病，就像火車，全身皮膚快速硬化、心衰、腎衰、骨髓衰竭、惡液質(zhì)在醫(yī)生面前呼嘯而過，幾乎找不到任何辦法可以降低火車的速度。通過造血干細胞移植完成清髓和免疫重建，成了一個救命稻草。在兩項大型隨機對照臨床研究（Randomized controlled study, RCT）中，自體造血干細胞移植能夠有效改善患者的遠期生存，為患者續(xù)命 (2, 3)。然而，和骨髓移植相同的治療過程使得有些患者無法挺過淸髓感染關(guān)，或無法找到可以進行移植的醫(yī)學(xué)中心。

       纖維化治療：眾里尋他千百度

       纖維化是硬皮病的突出表現(xiàn)，從皮膚到內(nèi)臟。眾所周知，纖維化是各種組織損傷的終末其變化，治療困難。

       一直以來，治療思路大致分兩種：直接抑制成纖維細胞產(chǎn)生膠原和阻止炎癥反應(yīng)走向纖維化?？上驳氖牵罱@兩方面均取得了相當進展。

       2007 年，硬皮病領(lǐng)域著名 J?rg Distler 教授首先發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase, TKI）伊馬替尼可以抑制成纖維細胞非經(jīng)典 TGF-β通路從而抑制成纖維細胞功能、治療硬皮病小鼠模型。

       這個商品名為格列衛(wèi)的藥本就在白血病治療中鼎鼎有名，甚至在電影《我不是藥神》中客串了一把隱型主角。這樣一個明星藥物竟然還有抗纖維作用，這個研究結(jié)果立即引爆了學(xué)生圈，各地的醫(yī)生紛紛給手上那些實在沒有辦法的硬皮病患者試著吃上了伊馬替尼，在個別患者還真看到了不錯的效果。于是幾個伊馬替尼治療硬皮病的臨床研究火速上馬?？上В谝粋€研究中，多名患者無法耐受設(shè)定劑量，試驗被迫中止。后一個研究雖然勉強完成，但結(jié)果并不如意，無論是肺功能還是皮膚硬化評分，和對照組比都沒有統(tǒng)計學(xué)差異 (4)。幾番掙扎，伊馬替尼還是被戀戀不舍的放棄了。

       幾年后，Distler 兄弟再接再厲，推出了新一代 TKI 尼達尼布。弟弟 J?rg 首先發(fā)現(xiàn)尼達尼布主要抑制血小板衍生生長因子受體上的酪氨酸激酶，從而抑制成纖維細胞功能。尼達尼布同樣在硬皮病模型中表現(xiàn)甚佳。后續(xù)的臨床研究由哥哥 Oliver 主導(dǎo)，目標聚集在肺纖維化。尼達尼布臨床研究是迄今為止樣本量最大的硬皮病 RCT，全球共納入超過 500 例患者。這一次，尼達尼布成功了。結(jié)果顯示尼達尼布能夠有效降低硬皮病患者用力肺活量（Forced vital capacity, FVC）惡化，特別是尼達尼布和免疫抑制劑聯(lián)合使用時，患者 FVC 的變化幾乎和正常人一樣 (5)。于是，尼達尼布成為第一個上市治療硬皮病肺纖維化的藥物。

       在另一條路上，免疫抑制也正在成為有希望的武器。和伊馬替尼幾乎同時，美國 UCLA 團隊也瞄上了硬皮病肺纖維化，因為肺纖維化有 FVC 這一客觀的評估終點。他首先瞄準的是過去使用較多傳統(tǒng)免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）和嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF），牽頭開展了硬皮病肺系列研究（SLS 系列研究）。在 SLS I 研究中，他通過大樣本（n=158）發(fā)現(xiàn) CTX 比起安慰劑確實能有效改善患者 FVC 進展 (6)，使得一度差點被判死刑的 CTX 滿血復(fù)活。在 SLS II 研究中，平行設(shè)計的試驗證明 MMF 和 CTX 同樣可以有效改善患者 FVC，并在數(shù)值上表現(xiàn)比 CTX 更為優(yōu)秀 (7)。另外，還有小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)另一個經(jīng)典抗風(fēng)濕藥甲氨蝶呤可以改善早期硬皮病患者，而副作用相對更小。自此，一批傳統(tǒng)免疫抑制劑獲得高級別臨床證據(jù)支持，堂堂正正走進指南。

       除了傳統(tǒng)藥物，作為近 20 年來風(fēng)濕病領(lǐng)域劃時代的進展，靶向各種炎癥分子的生物制劑，自然也不會缺席硬皮病的治療。由于在硬皮病患者的皮膚中發(fā)現(xiàn)了異常激活的自身免疫性 T 細胞，研究者將目光聚焦在能夠調(diào)控 T 細胞功能的托珠單抗（IL-6 受體單抗）和阿巴西普（CTLA4-Ig）?？上У氖?，小規(guī)模雙盲研究顯示這兩種藥都不能夠有效的改善患者的皮膚硬化評分 (8, 9)。

       痛定思痛，生物制劑是有前途的——他們在其他那么多風(fēng)濕病中取得過成功——那一定是打開姿勢有問題。

       很快，研究者發(fā)現(xiàn)皮膚硬化評分在臨床研究里是個相當不靠譜的東西。這個評分由研究者捏起患者特定部位的皮膚根據(jù)手感打分，主觀性過強、變化又不夠敏感。而且，評估一個藥治療硬皮病有沒有效只看皮膚是否改善也顯然有失偏頗。另一方面，盡管罕見，硬皮病內(nèi)部也是有亞型的，總的來說，彌漫性進展快，而局限性進展慢。不同進展速度的患者放在一起評估很容易相互干擾。最好是分開評估，特別是彌漫型進展快，更能體現(xiàn)治療效果。

       可是，聚焦某一亞型會導(dǎo)致患者招募更加困難。在這樣一種情況下，由硬皮病大型隊列助力的預(yù)后研究加持，密歇根大學(xué)的 Khanna 教授在 2016 年提出了針對彌漫性硬皮病新的治療評價積分 CRISS(10)。這個評分能夠綜合評價患者重要臟器的治療反應(yīng)，同時提高了統(tǒng)計效能，可以降低樣本量。把之前失敗的托珠單抗和阿巴西普研究回爐分析，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異都出來了。

       于是，最近大熱的 JAK1/3 抑制劑托法替布和大 麻素受體激動劑 lenabasum 都采用了這個 CRISS 作為主要研究終點。從會議交流放出的數(shù)據(jù)來看，很快就會有好消息。
 

       參考文獻：

       1.Hao Y, Hudson M, Baron M, Carreira P, Stevens W, Rabusa C, et al. Early Mortality in a Multinational Systemic Sclerosis Inception Cohort. Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):1067-77.

       2.van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Intravenous Pulse Cyclophosphamide in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;311(24):2490-8.

       3.Zhang H, Liang J, Tang X, Wang D, Feng X, Wang F, et al. Sustained benefit from combined plasmapheresis and allogeneic mesenchymal stem cells transplantation therapy in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):165.

       4.Prey S, Ezzedine K, Doussau A, Grandoulier AS, Barcat D, Chatelus E, et al. Imatinib mesylate in scleroderma-associated diffuse skin fibrosis: a phase II multicentre randomized double-blinded controlled trial. Br J Dermatol. 2012;167(5):1138-44.

       5.Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-28.

       6.Clements PJ, Roth MD, Elashoff R, Tashkin DP, Goldin J, Silver RM, et al. Scleroderma lung study (SLS): differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2007;66(12):1641-7.

       7.Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-19.

       8.Khanna D, Spino C, Johnson S, Chung L, Whitfield ML, Denton CP, et al. Abatacept in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis: Results of a Phase II Investigator-Initiated, Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):125-36.

       9.Khanna D, Denton CP, Lin CJF, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2018;77(2):212-20.

       10.Khanna D, Berrocal VJ, Giannini EH, Seibold JR, Merkel PA, Mayes MD, et al. The American College of Rheumatology Provisional Composite Response Index for Clinical Trials in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(2):299-311.