引言
5月10日，科倫藥業(yè)的甲磺酸侖伐替尼膠囊4類仿制上市申請獲得CDE承辦。目前，國內(nèi)包括正大天晴、齊魯制藥等7家企業(yè)均已遞交侖伐替尼仿制藥上市申請。原研甲磺酸侖伐替尼膠囊于2018年9月獲批進入國內(nèi)市場，2019年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額接近2.4億元，目前國內(nèi)市場暫無仿制藥上市。
來源：CDE網(wǎng)站
侖伐替尼
侖伐替尼（Lenvatinib）一種多靶點激酶抑制劑，主要靶點包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET 等，由日本衛(wèi)材（Eisai）公司研發(fā)。最早獲 FDA 批準用于甲狀腺癌、腎細胞癌的治療。2018年9月4日，侖伐替尼在國內(nèi)獲批進口（商品名：樂衛(wèi)瑪），是中國第二個上市的肝癌一線靶向治療藥物。在國家發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》中，侖伐替尼和索拉非尼被列為晚期肝細胞癌一線療法。
在一項侖伐替尼一線治療手術(shù)不可切除的肝細胞肝癌（uHCC）III 期臨床試驗（REFLECT 研究）中，相比于索拉非尼，侖伐替尼針對中國患者獲益更顯著。對于中國晚期肝癌患者，侖伐替尼可顯著提高患者總生存期（mOS：15.0 vs 10.2 月），降低 50% 的死亡風(fēng)險。
就中國市場而言，衛(wèi)材侖伐替尼原研產(chǎn)品專利布局中最早到期的化合物專利將在2021年10月到期，晶型專利則將在2024年底到期。目前國內(nèi)共有 7 家企業(yè)遞交侖伐替尼仿制藥上市申請，包括正大天晴、齊魯制藥、科倫等國內(nèi)仿制藥實力強勁的企業(yè)，從承辦時間來看，正大天晴藥業(yè)最有優(yōu)勢。
侖伐替尼合成路線分析
專利EP1683785A1, EP1698623A1, EP1797881A1, US2007/4773和 WO2006137474報道了兩種制備侖伐替尼的合成方法，其工藝路線如下所示:
路線①
路線②
路線①以4-氨基-3-氯苯酚1為起始原料，與氯甲酸苯酯2縮合，而后再與環(huán)丙胺4進行胺解反應(yīng)得到脲基中間體5。最后，再與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺6在堿性條件下發(fā)生親核反應(yīng)，得到侖伐替尼(Lenvatinib)。此合成工藝將苯酚類化合物作為侖伐替尼的中間體，可能不易儲存，相對不穩(wěn)定。其次，該路線將可能影響雜質(zhì)譜的步驟放在了最后的工序，離成品相對較近，雜質(zhì)引入的成品中的風(fēng)險較大。此外，該路線制備得到的甲磺酸侖伐替尼顏色較深，且中間體為油狀物，開發(fā)合成工藝以及控制侖伐替尼的質(zhì)量均較為困難。
路線②以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺6和4-氨基-3-氯苯酚1為起始原料，經(jīng)過堿性條件下進行取代后與氯甲酸苯酯縮合，再與環(huán)丙胺進行酯交換獲得侖伐替尼。該工藝路線第一步大量原料反應(yīng)不完全，收率較低，并且反應(yīng)時間較長(20h)，所得中間體7純度較低，生產(chǎn)不易操作。中間體8的制備過程用到DMF和氯甲酸苯酯2，二者會發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量氣體，生產(chǎn)放大有一定危險性，安全性較低，同時反應(yīng)溫度需控制在-20oC，生產(chǎn)放大不易控制。API制備步驟，反應(yīng)溫度較低(8oC)，時間較長(15h)，生產(chǎn)放大不易控制。
以上兩條路線是以化合物1,2,4,6四個原料分子片段，通過不同的反應(yīng)順序以不同的化學(xué)反應(yīng)組合而成。路線中所需原料氯甲酸苯酯2具有高**，并且都面臨路線收率低，雜質(zhì)較難控制等問題，是早期的侖伐替尼制備工藝路線。
正大天晴公司專利CN 105985289 B公布了一種侖伐替尼的工藝路線③：
路線③
室溫下，N，N' -羰基二咪唑（CDI）9與環(huán)丙基胺4反應(yīng)生成中間體10，收率為82.5 %。而后，中間體10與和化合物7反應(yīng)，DIPEA作堿，85°C下攪拌至反應(yīng)結(jié)束。得侖伐替尼，收率88.6 %。純度:98.7%。在該路線中，環(huán)丙胺與羰基二咪唑反應(yīng)生成的中間體不易監(jiān)控，而且該合成工藝可能還會引入新的雜質(zhì)咪唑，不易去除，在侖伐替尼成品中有殘留的風(fēng)險。
路線④
專利CN 107739335 A中公布了路線④的合成工藝，該路線以7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酰胺11為起始原料，通過氧-芳基化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、酰胺化成脲反應(yīng)，制備合成了侖伐替尼。該路線的特點在于利用高價碘試劑12制備合成了中間體7，規(guī)避了氯代中間體6的引入，從而減少了氯化試劑如三氯氧磷等有毒試劑的應(yīng)用。但是，目前微波反應(yīng)放大生產(chǎn)還很有難度，限制了該路線的應(yīng)用價值。
路線⑤
專利CN 108658859 A中公布了路線⑤。該路線以間氯苯酚13為原料，與硝化試劑加熱反應(yīng)后，通過簡單提純得到硝基苯酚中間體14，14與中間體6發(fā)生親核取代反應(yīng)生成硝基中間體15，硝基中間體15以鐵粉為催化劑，在乙醇、水的混合溶劑體系中發(fā)生還原反應(yīng)生成胺基中間體7。最后，經(jīng)酰化、胺解，得到API侖伐替尼。該工藝路線可以在較為溫和的反應(yīng)條件下引入硝基，避免了難控制低溫及重氮鹽的使用。并且，通過引入硝基作為潛在的氨基避免了氨基需要保護和脫保護的步驟，縮短了合成路線，減少了合成成本。但是硝基中間體可能會有一定的危險性，硝基還原步驟的收率較低，還有繼續(xù)優(yōu)化的空間。
路線⑥
專利CN 104876864 B中公布了合成路線⑥。該路線以化合物1為起始原料，先對氨基進行Boc保護，而后與中間體6進行對接，脫氨基Boc保護基，得到中間體7的鹽酸鹽。最后，在CDI的作用下與環(huán)丙胺反應(yīng)，"一鍋法"制備侖伐替尼。該路線涉及到對氨基進行Boc保護和去保護，可減少-NH和-OH基團取代反應(yīng)產(chǎn)生不同位置的競爭性副反應(yīng)，從而避免雜質(zhì)產(chǎn)生。但也由此增加了反應(yīng)步驟和純化操作，降低整體的收率。
路線⑦
專利 CN 105801481 A報道了路線⑦。該路線以 4-氨基-3-氯苯酚1為起始原料，通過氯甲酸芐酯?；磻?yīng)對原料氨基進行保護，再與侖伐替尼中間體6反應(yīng)，脫除?；⑴c環(huán)丙胺反應(yīng)得侖伐替尼。
結(jié)語
肝癌是中國發(fā)病率最高的腫瘤之一，抗肝癌藥物的市場潛力不可估量。滿足肝癌治療的臨床需求是各大本土制藥企業(yè)進行研發(fā)布局的必爭之地。不論侖伐替尼單藥用于肝癌的一線治療或是與其他藥物的聯(lián)合用藥，其競爭都將非常激烈。另外，國內(nèi)侖伐替尼仿制藥的獲批將惠及廣大肝癌患者，用上質(zhì)美價優(yōu)的靶向藥物。但對于原研來說，在國內(nèi)將面臨仿制藥沖擊，處境不容樂觀。
參考文獻
1.US2007/4773；
2.WO2006137474；
3.CN 105985289 B；
4.CN 107739335 A；
5.CN 108658859 A；
6.CN 104876864 B；
7.CN 105801481 A.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
