不久前，Nature Reviews Drug Discovery 對血栓藥物在研狀態(tài)進(jìn)行了匯總，實(shí)際上，每年該高影響因子期刊均會對血栓方向的藥物進(jìn)行分析匯總，足可見血栓對于人類健康的破壞之大！至今，血栓領(lǐng)域已產(chǎn)出1個百年神藥、2個百億品種、4個重磅藥物，以及眾多進(jìn)入臨床階段的后備力量，市場容量不可小覷?。?！
百年神藥&登上月球：阿司匹林
01
“假如身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話，那么最可能想到的就是阿司匹林......” 阿司匹林、青霉素、安定，被稱之為醫(yī)藥歷史三大經(jīng)典杰作，1897年誕生的神藥“阿司匹林”，至今已有120年以上的歷史，“簡單”的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，已經(jīng)在人們的日常生活中無人不曉，而更重要的抗血小板作用，使其獲得更為重要的適應(yīng)癥“心腦血管疾病的二級預(yù)防及高?；颊叩囊患夘A(yù)防”，現(xiàn)如今，已成為老年血栓患者的日常預(yù)防用藥。阿司匹林，其開發(fā)公司拜耳，在歷經(jīng)3個世紀(jì)的發(fā)展至今，仍為全球頂級制藥公司，如同其手頭經(jīng)典藥物阿司匹林一般，經(jīng)久不衰！
02
氯吡格雷，波立維，可謂家喻戶曉，為P2Y12受體拮抗劑-抗血小板藥物。自上市至今，原研品種仍為重磅級別品種，且于2009年和2011年的全球銷售額均近于100億美元，但正所謂“既生瑜何生亮”，在當(dāng)年同為心血管領(lǐng)域藥物的神級藥物“立普妥”，多年占據(jù)全球銷冠地位，使得波立維只能居于榜眼或探花的地位。不過，雖然沒有在國際市場一奪銷冠的頭銜，但憑借連續(xù)多年的高附加值，原研廠家賽諾菲也是因此而賺的盆滿缽滿。同時(shí)，在中國市場，氯吡格雷曾連續(xù)多年獲得國內(nèi)小分子藥物銷冠，代表企業(yè)信立泰也因該支柱品種，贏得了多年的資本積累，為后續(xù)心血管領(lǐng)域藥物的布局，及創(chuàng)新藥物的開發(fā)，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
阿哌沙班，為血栓領(lǐng)域近年來另一突破百億美元的小分子藥物，不同于前輩氯吡格雷的是，1）為抗凝劑，用于治療靜脈血栓；2）成功登頂小分子藥物銷冠。但，同樣美中不足的是，氯吡格雷的鼎盛時(shí)期遇到了立普妥，而阿哌沙班卻趕上了大分子藥物的整體繁榮。不過，還是要簡單說一說阿哌沙班，作為FXa抑制劑，尤其是在代表藥物利伐沙班的基礎(chǔ)上，可以實(shí)現(xiàn)突破性升級，并連續(xù)2018/2019兩年躋身小分子藥物銷冠，將大批抗腫瘤藥物甩在身后，BMS公司的開發(fā)策略，絕對可以寫進(jìn)教科書。PS：在波立維的商業(yè)化過程中，BMS也有參與！
03
NO.1：利伐沙班/2019銷售NO.10（68.62億美元）
利伐沙班，是首個FXa小分子抑制劑，開發(fā)公司為拜耳，一經(jīng)推出便蓋過老前輩華法林、肝素的勢頭，且領(lǐng)跑抗凝藥物市場多年。 利伐沙班最早的獲批時(shí)間為2008年，而美國FDA批準(zhǔn)時(shí)間為2011年，我國批準(zhǔn)時(shí)間為2014年，近5年的銷售額整體呈穩(wěn)定增長狀態(tài)，5年的總銷售額近300億美元，且多年位列全球?qū)＠幤蜂N售前10。
NO.2：替格瑞洛/2019銷售NO.83（15.81億美元）
替格瑞洛，當(dāng)前被認(rèn)為是最有可能替代前輩氯吡格雷的藥物，二者雖然都是P2Y12受體拮抗劑，但替格瑞洛為可逆結(jié)合型，而氯吡格雷為不可逆型。替格瑞洛的原研開發(fā)公司為阿斯利康，美國最初的上市時(shí)間為2011年7月，適應(yīng)癥為急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛/非ST抬高性心肌梗死/ST抬高性心肌梗死）。銷售額方面，2017年突破了10億美元大關(guān)，整體處于緩慢增長的狀態(tài)。該品種于國內(nèi)，除阿斯利康的原研品種獲批外，深圳信立泰的泰儀已經(jīng)獲批生產(chǎn)，而注冊申報(bào)的企業(yè)多達(dá)30多個，包括東陽光藥、江蘇恒瑞、正大天晴、麗珠集團(tuán)等大型國內(nèi)制藥企業(yè)。
NO.3：達(dá)比加群酯/2019銷售NO.86（15.17億美元）
勃林格殷格翰開發(fā)的FIIa抑制劑，最早的上市時(shí)間也是2008年，美國的批準(zhǔn)時(shí)間為2010年，獲批適應(yīng)癥為用于接受擇期全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)或者全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成人患者的靜脈血栓栓塞的一級預(yù)防。上市至今，雖然很快突破10億美元大關(guān)，但近5年的全球銷售額均在10~20億美元之間，較于利伐沙班，并未大熱大賣。而該品種于國內(nèi)的仿制，正大天晴的達(dá)比加群酯膠囊已于2020年3月獲批生產(chǎn)，且為視同通過一致性評價(jià)品種；而該品種于國內(nèi)的仿制注冊申報(bào)企業(yè)超過20家。
NO.4：依諾肝素/2019銷售NO.89（14.92億美元）
依諾肝素鈉，最初由法國Rhone-Poulenc Rorer（后與德國Hoechst合并組建賽諾菲）開發(fā)，是由豬腸粘膜提取的肝素鈉，經(jīng)酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物，再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。低分子肝素臨床療效優(yōu)于肝素，為不爭事實(shí)，且在已上市的眾多低分子肝素藥物當(dāng)中，依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優(yōu)勢，一直保持重磅級別的銷售額。
候選藥物還在前赴后繼
04
除上述全球銷量非?？捎^的抗栓明星藥物外，還有一些已經(jīng)上市且被業(yè)內(nèi)常作為對照的抗栓藥物，如氯吡格雷之后的普拉格雷、GP IIb/IIIa的阿昔單抗/替羅非班、PAR-1拮抗劑沃拉帕沙、利伐沙班之后的艾多沙班/貝曲沙班，等；他們的表現(xiàn)雖不及上述明星藥物，但在抗動脈血栓和靜脈血栓的道路上，還是彌補(bǔ)了很多適應(yīng)癥方面的不足，在此不再深究。
接下來將重點(diǎn)介紹下2020年 Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)布的一遍綜述性文章所介紹的血栓方向新靶點(diǎn)及藥物開發(fā)情況，抗血小板新進(jìn)展大體如下圖所示。
抗血小板靶點(diǎn)方面主要集中于PAR-1（新拮抗劑不在遵循已上市藥物沃拉帕沙的足跡）、PAR-4（BMS公司有多個藥物進(jìn)入到臨床階段，但進(jìn)展不是很快）、PI3Kβ（該靶點(diǎn)當(dāng)前已有藥物上市，但更多的是靶向于腫瘤）、GPVI（開發(fā)的藥物為大分子融合蛋白）、vWF（最快進(jìn)展到II期）...上述靶點(diǎn)，筆者認(rèn)為可開發(fā)性較強(qiáng)的還是當(dāng)屬PAR，包括PAR-1和PAR-4，成藥的可能性相對較強(qiáng)。
圖10：進(jìn)行中的抗血小板候選藥物臨床狀態(tài)（圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）
抗凝方面，自然還是圍繞著凝血瀑布來開展，但不再是FXa和凝血酶了，更多的方向是靶向其他靶點(diǎn)因子，大體如下圖所示。
如上圖所示，F(xiàn)VIII靶點(diǎn)進(jìn)入開發(fā)期的品種最高狀態(tài)為II期，主攻方向?yàn)門KA/THA；FIX靶點(diǎn)進(jìn)入開發(fā)期的品種最高狀態(tài)為III期，主攻方向?yàn)锳CS；而FXI靶點(diǎn)進(jìn)入開發(fā)期的品種最高狀態(tài)為II期，不同之處在于品種數(shù)量相對較多；FXII靶點(diǎn)進(jìn)入開發(fā)期的品種最高狀態(tài)為II期，主攻方向?yàn)檫z傳性血管水腫；詳情見下圖。
圖12：進(jìn)行中的抗凝候選藥物臨床狀態(tài)（圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）
小結(jié)
05
綜上，即為動靜脈血栓領(lǐng)域藥物大體情況。如果說血栓僅是心腦血管領(lǐng)域的一個分支，而這個分支的容量即如此之大，那么心腦血管領(lǐng)域?qū)嶋H上仍為嚴(yán)重影響人類健康的重疾，在一定程度上是超越惡性腫瘤的，只不過，大家通常會將其和老年病聯(lián)系到一起，從而導(dǎo)致主觀上的消極對待。近年來，動靜脈血栓領(lǐng)域的藥物開發(fā)從未停滯，如上所述，已有部分靶點(diǎn)被集中攻關(guān)，且好多都是大公司在做，甚至都是曾經(jīng)的團(tuán)隊(duì)、曾經(jīng)的人在布局。而未來，是否會誕生如阿哌沙班、氯吡格雷之類的百億藥物，相信答案是肯定的！
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