醫(yī)藥國際化原力新生之五：“中國質(zhì)造”蝶變增強(qiáng)醫(yī)藥國際競爭力

       “made in China”，在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，過去很長一段時(shí)間里都被人關(guān)聯(lián)到“便宜”“低質(zhì)”的標(biāo)簽。然而近十年來我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大而不強(qiáng)的印象正在被打破。

       2017年，恒瑞醫(yī)藥40mg/ml多西他賽注射液被美國FDA指定為參比制劑（即同類仿藥申報(bào)美國FDA認(rèn)證必須選擇其作為對照品進(jìn)行一致性評價(jià)）；今年復(fù)宏漢霖順利通過HLX02曲妥珠單抗原液及制劑線的歐盟GMP現(xiàn)場核查，“中國籍”曲妥珠單抗首次獲歐盟GMP證書……這些產(chǎn)品的質(zhì)量水平得到了歐美等國外監(jiān)管部門的認(rèn)可。“質(zhì)量強(qiáng)則國強(qiáng)”，質(zhì)量對國家戰(zhàn)略的重要性不言而喻。隨著中國越來越多的藥品走向全球，中國制造正在用行動(dòng)刷新外界的傳統(tǒng)認(rèn)知。

       以質(zhì)量來提升國家實(shí)力，是世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展的普遍規(guī)律。中國已成為世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國、第一大醫(yī)藥貿(mào)易國。接下來，中國要實(shí)現(xiàn)由大變強(qiáng)必須全面開展質(zhì)量提升行動(dòng)，推進(jìn)與國際先進(jìn)水平對標(biāo)達(dá)標(biāo)，來一場中國制藥的品質(zhì)革命。

       精益求精，重塑工匠**

       改革開放后，我國醫(yī)藥工業(yè)飛速發(fā)展，形成了醫(yī)藥中間體、原料藥、制劑和藥用輔料、包裝材料相匹配的完備工業(yè)體系，解決了我國“缺醫(yī)少藥”的困境。同時(shí)，我們也看到一批企業(yè)精益求精，一路走來在藥品全生命周期的每個(gè)環(huán)節(jié)里踐行著工匠**。

       有著紅色基因的新華制藥就是這樣的代表。提起具有百年歷史的老藥阿司匹林，新華制藥書寫了時(shí)代的傳奇。建國后，加快臨床必需藥品的研發(fā)與生產(chǎn)成為了當(dāng)務(wù)之急，新華制藥義不容辭承擔(dān)起阿司匹林的研制任務(wù)。1958年在老一代技術(shù)人員的不斷努力下，新華牌阿司匹林正式登陸中國市場，由此改變了我國使用阿司匹林依賴進(jìn)口的局面。在當(dāng)時(shí)，0到1的突破意義非凡，飽含了老一代技術(shù)人員的不懈努力，更是彰顯了中國工匠**傳承。此后新華不斷深耕生產(chǎn)工藝，精心打造阿司匹林的產(chǎn)品品質(zhì)，憑借顯著的質(zhì)量、技術(shù)優(yōu)勢，且主含量高、雜質(zhì)少等特點(diǎn)，得到了國際市場的廣泛認(rèn)可。2003年的小劑量阿司匹林——介寧的問世，更符合個(gè)體化用藥原則，促進(jìn)了合理用藥的實(shí)現(xiàn)。幾十年來，新華在阿司匹林上的不斷投入與鉆研正是工匠**中專注與精益求精的詮釋。

       深感質(zhì)量是企業(yè)生命線的新華制藥投入8個(gè)億按照國際一流的GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)起現(xiàn)代醫(yī)藥國際合作中心，配備了先進(jìn)的制劑生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備和分析儀器，組建了高水平的國際化質(zhì)量、生產(chǎn)管理團(tuán)隊(duì)。2018年11月正式啟用以來，先后于2018年12月通過中國GMP檢查，2019年7月通過英國MHRA GMP檢查，2020年1月通過了美國FDA的cGMP檢查，并多次通過Perrigo、Roche、Merck、Stada等多家國際知名企業(yè)的質(zhì)量審計(jì)。“70%以上原料藥產(chǎn)品出口歐美國家，每年接受百余次的客戶質(zhì)量審計(jì)，客戶的每次審計(jì)都是改進(jìn)自己的機(jī)會。”他們坦言，“通過參與不同國家的現(xiàn)場檢查，對我們自身的軟硬件基礎(chǔ)和質(zhì)管體系也是非常大的考驗(yàn)和推動(dòng)。”今年1月現(xiàn)代醫(yī)藥國際合作中心206XY車間通過FDA的cGMP現(xiàn)場檢查，更是標(biāo)志著新華制藥不僅是布洛芬的原料藥全球供應(yīng)商，其布洛芬片劑也獲得了美國市場的通行證。

       從新華制藥身上我們看到了工匠**的傳承，這是一種專注恪守，能夠甘于寂寞，精益求精、用心進(jìn)取的**。作為一個(gè)制藥人，將工匠**根植內(nèi)心，耕于朝夕，是責(zé)任更是擔(dān)當(dāng)。

       全面與國際質(zhì)量體系接軌

       實(shí)踐證明，質(zhì)量管理遠(yuǎn)非只是挑出不合格產(chǎn)品，而是全方位無死角地融入整個(gè)產(chǎn)品的開發(fā)流程中。以復(fù)宏漢霖踐行國際化戰(zhàn)略為例，建立全面完善的質(zhì)量管理體系是其“走出去”的前提。

       “質(zhì)量體系是我們創(chuàng)業(yè)時(shí)就立下的目標(biāo)。因?yàn)樯镱愃扑庨T檻極高的最核心因素在于其極嚴(yán)格的生產(chǎn)質(zhì)量體系建設(shè)，這也是跨國藥企壟斷全球生物藥市場的主要原因，建立起這樣的質(zhì)量體系至少需要7-10年時(shí)間。”據(jù)復(fù)宏漢霖介紹，十年如一日，他們對質(zhì)量體系的建設(shè)孜孜不倦。尤其是最近幾年從無到有、到現(xiàn)在與國際接軌，這不是僥幸，而是多年的努力。從2017年起他們邀請外部專家做的mock audit（模擬審計(jì)）已超過30次，大大小小的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)及整改項(xiàng)目累計(jì)超過500個(gè)。在“持續(xù)改進(jìn)”這一質(zhì)量文化的熏陶下，他們的GMP體系脫胎換骨。國產(chǎn)曲妥珠單抗HLX02歐盟上市申請獲EMA CHMP推薦批準(zhǔn)，這足以從側(cè)面反映出復(fù)宏漢霖質(zhì)量管理體系的高效與嚴(yán)謹(jǐn)。

       要融入國際醫(yī)藥市場，就需要建立起與國際接軌的質(zhì)量體系。恒瑞遵循“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，采用風(fēng)險(xiǎn)管理手段，按照國際GMP管理規(guī)范和美國FDA質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，實(shí)行對藥品全生命周期的質(zhì)量管理，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的高質(zhì)量藥品。“為打造高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系，恒瑞聘請國際一流的質(zhì)控專家，建立以質(zhì)量體系為中心的GMP六大管理體系，將GMP貫徹到原料采購、藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存發(fā)運(yùn)的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途、注冊要求和客戶要求；斥巨資不斷提升裝備水平，建立起擁有一流生產(chǎn)設(shè)備、國際標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)車間。” 恒瑞醫(yī)藥表示，通過不斷的投入與改進(jìn)，如今恒瑞的生產(chǎn)質(zhì)量體系符合歐美等國家GMP標(biāo)準(zhǔn)，為產(chǎn)品國際化步伐打下了堅(jiān)實(shí)的質(zhì)量基礎(chǔ)。多西他賽被美國FDA指定為參比制劑；吸入用七氟烷、吸入用地氟烷和苯磺順阿曲庫銨注射液獲批在美上市銷售；注射用環(huán)磷酰胺則以零缺陷通過了美國FDA的GMP現(xiàn)場檢查，現(xiàn)在美國市場銷售量已超過原研產(chǎn)品……恒瑞已累計(jì)有注射劑、吸入劑和口服固體制劑等20個(gè)制劑產(chǎn)品通過歐美日等國的質(zhì)量認(rèn)證。產(chǎn)品質(zhì)量升級與國際化唇齒相依。

       據(jù)EudraGMDP數(shù)據(jù)庫顯示，截止2019年12月10日，中國制藥企業(yè)歐盟GMP檢查總計(jì)為453次，僅2019年國內(nèi)藥企通過歐盟GMP檢查的次數(shù)達(dá)到47次。而EDQM官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，截止到2019年12月10日，國內(nèi)藥企獲得的CEP證書247張。越來越多的中國企業(yè)認(rèn)識到藥品質(zhì)量的重要性并不斷自我錘煉，質(zhì)量的提升也助力了中國產(chǎn)品的國際化開拓能力，中國制藥的國際影響力正在夯實(shí)與擴(kuò)大中。

       就發(fā)達(dá)工業(yè)國的歷史經(jīng)驗(yàn)看，它們大多有通過一場質(zhì)量革命來實(shí)現(xiàn)質(zhì)量歷史性飛躍的經(jīng)歷。如德國從19世紀(jì)80年代開始著力塑造“德國制造”，日本在二戰(zhàn)后掀起“質(zhì)量救國”熱潮。研究海外同行Teva，我們發(fā)現(xiàn)，很多人稱他們是藥品拷貝者，但拷貝不走樣才叫實(shí)力。如在他們的生產(chǎn)理念里原料藥控制著藥品的整體質(zhì)量。其生產(chǎn)的阿莫西林膠囊精選生產(chǎn)原料、原料雜質(zhì)含量少純度高，原料均一性和穩(wěn)定性好，有效期長達(dá)4年。可見，質(zhì)量是制藥企業(yè)必須嚴(yán)守的陣地。中國制藥企業(yè)應(yīng)自覺承擔(dān)起“企業(yè)是藥品安全第一責(zé)任人”的責(zé)任，主動(dòng)對標(biāo)巨頭與國際接軌。在當(dāng)下對中國制藥業(yè)而言，實(shí)現(xiàn)制藥品質(zhì)的根本性提升正當(dāng)時(shí)。

       智能裝備助飛品質(zhì)提升

       工欲善其事，必先利其器。制藥裝備作為藥品生產(chǎn)的基石，直接體現(xiàn)我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展水平。90年代末，以東富龍、新華醫(yī)療、迦南科技為代表的中國制藥裝備制造企業(yè)的迅速崛起，打破了國際制藥裝備企業(yè)對中國市場的壟斷。近20年來，作為制藥業(yè)的重要組成部分，中國制藥裝備行業(yè)加大科研力度，深刻理解GMP的內(nèi)涵，緊緊圍繞藥品的生產(chǎn)工藝，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新產(chǎn)品，通過不斷提高裝備的能力和穩(wěn)定性助力藥品品質(zhì)的提升。

       中國制藥裝備企業(yè)在上一個(gè)發(fā)展階段的努力方向是成為單一設(shè)備的領(lǐng)軍者，而現(xiàn)如今裝備行業(yè)的頭部企業(yè)已向整體解決方案供應(yīng)商轉(zhuǎn)變，提供工藝、設(shè)備、工程一站式服務(wù)。“西方國家成熟的做法是，藥廠會找一家經(jīng)驗(yàn)豐富的整體解決方案供應(yīng)商來提供工程總包服務(wù)，這類供應(yīng)商擁有專業(yè)的制藥工程和工藝專家，制藥工程專家協(xié)助設(shè)備選型和整合，并直接參與車間設(shè)計(jì)和建設(shè)；工藝專家協(xié)助企業(yè)培訓(xùn)指導(dǎo)技術(shù)工人。這種服務(wù)一直延續(xù)到企業(yè)拿到生產(chǎn)許可證，并生產(chǎn)出高品質(zhì)的藥品為止。”據(jù)新華醫(yī)療介紹，目前科倫、雙鶴、石四藥、辰欣，齊都等知名輸液企業(yè)的制袋灌裝、自動(dòng)物流、滅菌等全套設(shè)備多數(shù)是由新華醫(yī)療以總包方式提供的。

       最初新華醫(yī)療憑借滅菌器的技術(shù)優(yōu)勢進(jìn)入制藥裝備領(lǐng)域，其大輸液滅菌器產(chǎn)品在國內(nèi)首輪GMP改造結(jié)束時(shí)市場占有率超過了80%。2004年其第一條非PVC軟袋大輸液生產(chǎn)線進(jìn)入市場結(jié)束了當(dāng)時(shí)非PVC軟袋大輸液進(jìn)口設(shè)備在中國市場壟斷。如今新華醫(yī)療已是世界軟包裝輸液的知名供應(yīng)商。2013年起，新華醫(yī)療開始借助資本力量在制藥裝備行業(yè)進(jìn)行整合，通過收購?fù)卣怪凉腆w制劑、中藥制劑、生物制劑領(lǐng)域，成為了綜合型制藥裝備供應(yīng)商。2014年投資控股的成都英德正是新華醫(yī)療進(jìn)軍生物制藥領(lǐng)域的布局。當(dāng)前新冠疫情下**成為眾人所盼，英德已為國內(nèi)主要新冠**相關(guān)企業(yè)提供核心裝備和工程服務(wù)，助力中國**的研發(fā)工作。

       今天藥物研發(fā)正在從小分子藥物到大分子藥物，普通注射劑到復(fù)雜注射劑發(fā)展，藥物制造正在向藥物創(chuàng)新、高質(zhì)量發(fā)展轉(zhuǎn)型升級。作為藥物制造科學(xué)的組成部分，藥機(jī)科學(xué)研究如何源源不斷地開發(fā)出先進(jìn)的藥物制造模式、下一代的藥物制造平臺，為藥物研發(fā)提供技術(shù)靈感和技術(shù)選擇，為藥物高質(zhì)量制造帶來技術(shù)保障和技術(shù)創(chuàng)新，是制藥裝備企業(yè)的責(zé)任、價(jià)值，也是發(fā)展機(jī)遇。作為全球知名的凍干機(jī)制造商，東富龍緊跟全球藥物研發(fā)的最新發(fā)展，致力于藥物制造科學(xué)和藥機(jī)制造科學(xué)的創(chuàng)新發(fā)展。“2008年左右東富龍已成長為全球凍干機(jī)制造商的巨頭，但我們并不滿足于此，向自己提出‘What is next’？”上海東富龍相關(guān)負(fù)責(zé)人回憶道，他們與許多GMP專家、工程公司、藥廠用戶、藥機(jī)專家進(jìn)行了深度的討論，最后得出的判斷是：自動(dòng)化、隔離化、工藝連續(xù)化、系統(tǒng)集成化將日益成為無菌注射劑核心工藝流程的主流。這是東富龍系統(tǒng)化轉(zhuǎn)型的開始，而現(xiàn)在做智慧藥廠的交付者是東富龍對自己更高的定位。

       而在這條路上，東富龍之所以能夠做強(qiáng)，還與他們在藥品生產(chǎn)工藝方面的深入研究密不可分。“從藥物研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)換中，藥品工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移是關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。而藥品工藝放大要基于對藥品工藝的深入理解和制藥裝備的深入理解，否則容易遭遇商業(yè)化生產(chǎn)中藥品批次質(zhì)量不穩(wěn)定的困擾?；谥扑幯b備的深刻理解，藥機(jī)企業(yè)加大了藥品工藝的理解和中試平臺的研發(fā)投入。”東富龍介紹道，“如果來東富龍參觀，你會意外的發(fā)現(xiàn)東富龍是一家有‘藥’的味道的裝備企業(yè)。”東富龍組建了藥品工藝的專業(yè)隊(duì)伍，建立起了中試平臺、藥物QC檢查實(shí)驗(yàn)室，致力于打造工藝工程師能力，助力藥廠研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)從藥品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的快速轉(zhuǎn)換，讓裝備企業(yè)價(jià)值鏈與藥廠的價(jià)值鏈充分融合，這是東富龍追求的共贏。

       但我們也必須看到，國產(chǎn)制藥裝備行業(yè)的整體水平與國際先進(jìn)水平相比依然存在差距?？陀^分析，核心技術(shù)薄弱一直是限制國產(chǎn)制藥裝備發(fā)展的關(guān)鍵。廣州琺瑪珈智能設(shè)備公司坦言，“國產(chǎn)裝備在使用中常常會出現(xiàn)性能不穩(wěn)定；清洗時(shí)出現(xiàn)死角、殘留污物難以清除；難以實(shí)現(xiàn)柔性化、連續(xù)性生產(chǎn)等情況。因此，裝備企業(yè)需不斷加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新。”2009年琺瑪珈在意大利設(shè)立研發(fā)中心，全面吸收和掌握歐洲設(shè)備制造工藝和技術(shù)。通過不懈的努力，琺瑪珈的包裝設(shè)備通過CE、UL、CSA等國內(nèi)外認(rèn)證，符合GMP、FDA、歐盟GMP、TGA要求，實(shí)現(xiàn)了與國際先進(jìn)水平的接軌。其首創(chuàng)的電子自動(dòng)數(shù)粒機(jī)雙料門結(jié)構(gòu)、雙色防偽噴碼機(jī)更是全球包裝設(shè)備領(lǐng)域首創(chuàng)技術(shù)。在研發(fā)創(chuàng)新上不斷追求的琺瑪珈，擁有200多項(xiàng)專利，其中有20多項(xiàng)發(fā)明專利，還制定了5個(gè)中國國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，成為了中國智能包裝設(shè)備行業(yè)的技術(shù)領(lǐng)軍企業(yè)。

       制藥裝備業(yè)正在攜手制藥行業(yè)發(fā)起了一場基于生產(chǎn)設(shè)備之上的工藝革命。如開篇所展現(xiàn)的一角，我們看到了中國制藥的巨變。今天我們說起“Made in China”更多的是品質(zhì)、情懷和底氣。通過前述觀察和研究，可見中國制造的“品質(zhì)革命”不僅肩負(fù)著中國制藥從產(chǎn)業(yè)低端邁向高端的歷史使命，也肩負(fù)著中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化走向更高質(zhì)量和效益發(fā)展新模式、實(shí)現(xiàn)新跨越的重要責(zé)任，更是代表著中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的尊嚴(yán)。

       西方發(fā)達(dá)國家國際化實(shí)踐已超過200多年，而我們僅短短幾十年，這不僅是時(shí)間的距離，更有產(chǎn)業(yè)環(huán)境和發(fā)展道路的差別。我們清醒的認(rèn)識到，中國制藥業(yè)在共性基礎(chǔ)能力方面依然薄弱，品質(zhì)提升之路還需要政府、行業(yè)、企業(yè)的共同努力。近年來，隨著中國醫(yī)藥國際化不斷深入，外部監(jiān)管機(jī)構(gòu)對國內(nèi)出口企業(yè)的現(xiàn)場檢查也越來越頻繁，從另一個(gè)角度來說也促使了國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)對質(zhì)量體系的重視。以中國企業(yè)收到的美國FDA簽發(fā)的警告信為例，據(jù)科睿唯安統(tǒng)計(jì)，在經(jīng)歷了2016-2018年美國FDA在中國的現(xiàn)場檢查和警告信爆發(fā)期后，2019年警告信數(shù)量整體回落。中國在2019年接收到的警告信數(shù)量為11封，較2018年下降接近50%（2018年20封）。數(shù)據(jù)的回落部分說明了中國制藥出口企業(yè)在經(jīng)歷合規(guī)陣痛后不斷持續(xù)強(qiáng)化的質(zhì)量體系建設(shè)，以及整體制藥人員cGMP素質(zhì)和意識的提高。

       2020年工信部要求做好工業(yè)質(zhì)量品牌建設(shè)工作，著力增品種、提品質(zhì)、創(chuàng)品牌，促進(jìn)制藥高質(zhì)量發(fā)展。構(gòu)建以數(shù)字化為基礎(chǔ)的全過程質(zhì)量管理體系，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在品質(zhì)革命的道路上掀起新風(fēng)潮。

       下期預(yù)告：

       醫(yī)藥國際化原力新生之六：縱深推進(jìn)，中國制藥海外拓展的渠道戰(zhàn)略與選擇

       往期回顧：

       醫(yī)藥國際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長的煩惱”

       醫(yī)藥國際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值

       醫(yī)藥國際化原力新生之三：新制劑長箭穩(wěn)中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       醫(yī)藥國際化原力新生之四：兩端相望，外貿(mào)企業(yè)繪就醫(yī)藥出海“新微笑曲線”