8月5日，藥品審評(píng)中心（CDE）公示了首個(gè)擬突破性療法，公告顯示南京傳奇生物旗下生物制品1類新藥LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑（簡(jiǎn)稱：LCAR-B38M細(xì)胞制劑，又名LCAR-B38M/JNJ-4528）擬納入突破性治療藥物名單。值得一提的是，自藥監(jiān)局7月8日發(fā)布《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》文件到公示正好短短一個(gè)月時(shí)間。

        那么，傳奇生物是怎樣一家企業(yè)呢？         

        傳奇的起源

        21世紀(jì)以來(lái)，生物制藥行業(yè)蓬勃發(fā)展，在老牌藥企穩(wěn)步增長(zhǎng)的同時(shí)，創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)也新興發(fā)展起來(lái)。在這樣的大環(huán)境下，服務(wù)于這些藥企的CRO/CMO/CDMO類企業(yè)也依附于生物制藥企業(yè)的發(fā)展也蓬勃生長(zhǎng)起來(lái)。

        傳奇生物的母公司金斯瑞生物即是在上述大背景下產(chǎn)生的CRO/CDMO類企業(yè)，其于2002年在美國(guó)新澤西成立，自成立以來(lái)便立足于基因合成技術(shù)，作為生命科學(xué)研究與應(yīng)用服務(wù)及產(chǎn)品供貨商將其技術(shù)應(yīng)用于從基本生命科學(xué)研究到轉(zhuǎn)化生物醫(yī)藥研發(fā)、工業(yè)合成產(chǎn)品及細(xì)胞治療解決方案的多個(gè)領(lǐng)域。

        也許是一開(kāi)始就志向高遠(yuǎn)；也許僅僅是在長(zhǎng)期的業(yè)務(wù)中積累了足夠的經(jīng)驗(yàn)與資本后不甘現(xiàn)狀。不管怎樣，在進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域12年后，服務(wù)商金斯瑞生物不再僅僅滿足于單純的CRO/CDMO業(yè)務(wù)，開(kāi)始嘗試更具創(chuàng)新性的創(chuàng)新藥物研發(fā)。

        就這樣，2014年金斯瑞生物成立了子公司傳奇生物。彼時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法方興未艾，但由于該領(lǐng)域尚未有上市產(chǎn)品，該療法的前景充滿未知風(fēng)險(xiǎn)，很多其他企業(yè)對(duì)于是否進(jìn)軍這一領(lǐng)域充滿疑慮。不同于其他企業(yè)，傳奇生物自成立就將自身的發(fā)展立足于CAR-T細(xì)胞療法。傳奇生物敢于這般，離不開(kāi)母公司金斯瑞生物的支持。

        金斯瑞生物旗下主要有四大平臺(tái)，皆服務(wù)于不同的業(yè)務(wù)場(chǎng)景。其中，細(xì)胞治療平臺(tái)為難治性疾病（包括癌癥及炎性疾?。┗颊咛峁┘?xì)胞治療解決方案，傳奇生物的誕生正是基于這一平臺(tái)。依靠這一平臺(tái)，傳奇生物產(chǎn)出了其CAR-T細(xì)胞治療核心產(chǎn)品LCAR-B38M/JNJ-4528，也正是基于這一款產(chǎn)品，傳奇生物才獲得資本市場(chǎng)的青睞得以赴美上市。

        傳奇CAR-T療法LCAR-B38M/JNJ-4528

        自2014年成立，默默耕耘幾年后，在2017年6月，傳奇生物憑借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的數(shù)據(jù)（100%的客觀緩解率）一鳴驚人，成為當(dāng)時(shí)業(yè)界最亮眼的黑馬。

         其后，傳奇生物L(fēng)CAR-B38M/JNJ-4528的發(fā)展一帆風(fēng)順，于當(dāng)年12月在中國(guó)遞交臨床申請(qǐng)并獲CFDA受理，不久后又被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)中。強(qiáng)生旗下的楊森制藥也關(guān)注到了迅速崛起的傳奇生物，并很快與傳奇生物簽訂了全球化合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M/JNJ-4528，首筆預(yù)付款高達(dá)3.5億美元。接下來(lái)，LCAR-B38M/JNJ-4528又獲美國(guó)FDA的IND批準(zhǔn)；2019年，獲得FDA授予的孤兒藥資格、FDA突破性療法認(rèn)定以及歐洲藥品管理局PRIME資格。

        CAR-T（嵌合抗原受體T 細(xì)胞）療法作為目前臨床上使用的免疫治療方案之一，其是經(jīng)人工改造后的T 淋巴細(xì)胞。通過(guò)基因工程的方法向T 細(xì)胞導(dǎo)入一段人工改造的DNA，這段DNA 能表達(dá)產(chǎn)生識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的抗體和T 細(xì)胞活化序列的融合蛋白（即CAR 結(jié)構(gòu)），使得T 細(xì)胞以抗原依賴、非MHC 限制的方式結(jié)合腫瘤抗原，識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

        目前全球已上市的CAR-T 產(chǎn)品有諾華的Kymriah和凱特的 Yescarta 、Tecartus三款，三者均以CD19 為靶點(diǎn)，在急性淋巴細(xì)胞白血病、大B 細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤等血液腫瘤上取得了非常好的治療效果。而傳奇生物的LCAR-B38M/JNJ-4528則靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），該療法結(jié)構(gòu)新穎，含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，抗體親和力較強(qiáng)。

        LCAR-B38M/JNJ-4528在2017年首次亮相ASCO時(shí)，便以100%的客觀緩解率技驚四座。由于當(dāng)時(shí)該研究完全由國(guó)內(nèi)研究者開(kāi)展，因此人們對(duì)其數(shù)據(jù)有效性存在一定的疑慮，然后后期一次次在國(guó)外開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)更新讓人們打消了疑慮。

        2019年第61屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上，楊森公布了LCAR-B38M/JNJ-4528的Ib/II期臨床研究CARTITIDE-1的中期結(jié)果。LCAR-B38M/JNJ-4528在治療29名R/R MM患者時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，客觀響應(yīng)率達(dá)到100%。其中，69%的患者獲得完全緩解，86%的患者獲得非常好的部分緩解(VGPR)及以上。29名患者中有27名患者沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

        在今年ASCO年會(huì)上，楊森又公布了CARTITIDE-1的最新研究結(jié)果。結(jié)果表明，在中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月時(shí)，29名患者中有86%達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解，高于2019 ASH年會(huì)發(fā)布的69%。97%的患者達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)及以上，高于上次發(fā)布的86%。

        目前在世界范圍內(nèi)除了LCAR-B38M/JNJ-4528外，臨床進(jìn)展較快的靶向BCMA的CAR-T療法產(chǎn)品還有BMS與Bluebird(藍(lán)鳥(niǎo))共同開(kāi)發(fā)的BCMA-CAR-T產(chǎn)品Ide-cel，該產(chǎn)品已于今年3月份向美國(guó)FDA遞交了生物制品許可申請(qǐng)（BLA），但因FDA認(rèn)為BLA中的化學(xué)、制造和控制模塊需要進(jìn)一步細(xì)節(jié)所以拒絕了該申請(qǐng)。但由于不涉及提供額外的臨床或非臨床數(shù)據(jù)，所以BMS計(jì)劃在7月底之前重新提交BLA。

        LCAR-B38M/JNJ-4528作為與Ide-cel處在同一賽道的直接競(jìng)品，在上市時(shí)間上將大概率落后于后者，當(dāng)然上市時(shí)間只是藥物銷量的其中一個(gè)決定因素，最終的決定性因素還是藥物的療效與安全性，所以兩者誰(shuí)勝誰(shuí)負(fù)猶未可知。

        以CAR-T為核心  布局細(xì)胞治療領(lǐng)域

        在LCAR-B38M/JNJ-4528一次一次驚艷人們的同時(shí)，傳奇生物并沒(méi)有止步于此，目前其研發(fā)管線已開(kāi)發(fā)出了多個(gè)針對(duì)不同腫瘤的CAR-T產(chǎn)品，包括針對(duì)非霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的LB1909、針對(duì)急性粒細(xì)胞白血病(AML)的LB1910、針對(duì)T 細(xì)胞淋巴瘤(TCL)的LB1901、針對(duì)非霍奇金淋巴瘤(NHL)等的LB1905、針對(duì)胃癌或胰 腺癌的LB1904、針對(duì)卵巢癌的LB1902、以及針對(duì)艾滋病的LB1903等。

        在CAR-T療法之外，傳奇生物還積極探索其他細(xì)胞療法，形成了CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T（T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞）細(xì)胞療法、同種異體細(xì)胞療法三大技術(shù)平臺(tái)，意在深耕細(xì)胞治療領(lǐng)域。

        其中，TCR-T細(xì)胞療法與CAR-T細(xì)胞療法都是作為當(dāng)前過(guò)繼性細(xì)胞回輸治療ACT技術(shù)兩大最新的免疫細(xì)胞技術(shù)，但是CAR-T細(xì)胞療法目前對(duì)血液腫瘤療效顯著，而對(duì)于實(shí)體瘤效果不甚理想。而TCR-T細(xì)胞療法已在國(guó)內(nèi)外治療難治復(fù)發(fā)性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤和肺癌等臨床試驗(yàn)研究中，展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在實(shí)體瘤取得突破的T細(xì)胞免疫療法。這與CAR-T療法形成了有益互補(bǔ)，加上其在開(kāi)發(fā)同種異體細(xì)胞療法，傳奇生物未來(lái)在細(xì)胞治療領(lǐng)域的成就很有想象空間。

        結(jié)語(yǔ)

        目前來(lái)看，傳奇生物的發(fā)展還有很大的空間。從其研發(fā)布局來(lái)看，其發(fā)展思路就是以CAR-T細(xì)胞療法LCAR-B38M/JNJ-4528為核心產(chǎn)品，吸引資本及人才的融入，在此堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)上憑借其在CAR-T細(xì)胞療法上的技術(shù)優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步拓寬相應(yīng)產(chǎn)品線；與此同時(shí)布局TCR-T細(xì)胞療法、同種異體細(xì)胞療法作為目前CAR-T療法的有益補(bǔ)充拓寬適應(yīng)癥布局。

        在如今各大藥企研發(fā)管線百花齊放的現(xiàn)狀下，傳奇生物在研發(fā)布局上聚焦于其具有優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞療法領(lǐng)域，做到了不貪大不求全，真的難能可貴。總的來(lái)說(shuō)，傳奇生物的發(fā)展之路對(duì)其他創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)的發(fā)展極具參考意義。

        參考來(lái)源

[1] 金斯瑞生物官網(wǎng)

[2] 傳奇生物官網(wǎng)

[3] 傳奇生物招股說(shuō)明書(shū)

[4] 興業(yè)證券《全球基因服務(wù)龍頭，冉冉升起的細(xì)胞治療新星》

[5] 2020 ASCO會(huì)議