乳腺癌，女性第一大癌，嚴(yán)重威脅生命健康，藥物開發(fā)一直火熱！至今，已有多類藥物用于其預(yù)防和治療，CDK4/6抑制劑就是非常重要的一類靶向藥物！輝瑞公司的Palbociclib，作為first-in-class品種，2019年全球銷售額近50億美元；而國(guó)內(nèi)CDK4/6創(chuàng)新賽道，更是由江蘇恒瑞領(lǐng)跑，且多個(gè)知名創(chuàng)新型公司均有品種布局，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈！
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CDK4/6靶點(diǎn)通路介紹
CDK，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，屬絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，參與細(xì)胞周期，為腫瘤領(lǐng)域重要的開發(fā)靶點(diǎn)。
CDKs主要分為兩類：一類參與細(xì)胞周期調(diào)控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一大類參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
其中，CDK4、CDK6被用于研究與開發(fā)的最為深入，在很多腫瘤中，都存在“cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路”異常。這條通路的改變，可以加速G1期進(jìn)程，使得腫瘤細(xì)胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)其的干預(yù)成為一種治療策略，CDK4/6也因此而成為重要的抗腫瘤靶點(diǎn)之一。
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3個(gè)上市品種+重要臨床開發(fā)品種
全球范圍，目前已上市的CDK抑制劑已有3個(gè)，均靶向于CDK4/6，同期進(jìn)入臨床階段的品種已有數(shù)十個(gè)，當(dāng)然，仍以CDK4/6為主要開發(fā)方向。
首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的品種為Palbociclib（哌柏西利），由輝瑞開發(fā)（商品名Ibrance），適應(yīng)癥為“與雌激素療法聯(lián)合用于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的治療”。憑借較好的藥效/藥代數(shù)據(jù)，2004年該品種即被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤，后進(jìn)一步隨著III期數(shù)據(jù)的反饋，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其與來(lái)曲唑聯(lián)合用藥用于治療HR+/HER2-絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線藥物。
全球銷售額方面，2015年上市的Palbociclib，于第2年（即2016年）即突破20億美元，且連年遞增，2019年已經(jīng)成長(zhǎng)為全球年銷近50億美元的品種，位列2019年全球藥品銷售榜單第15位，小分子第5位（前四分別為阿哌沙班、來(lái)那度胺、伊布替尼、利伐沙班）；經(jīng)預(yù)測(cè)，其銷售額還會(huì)呈現(xiàn)一定的增長(zhǎng)。
在首個(gè)藥物Palbociclib上市后，緊接著于2017年相繼兩個(gè)CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是諾華公司的Ribociclib和禮來(lái)公司的Abemaciclib。
Ribociclib，2017年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為“用于治療絕經(jīng)后婦女的HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌”。
Abemaciclib，2017年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于與氟維司群聯(lián)用治療此前接受過(guò)內(nèi)分泌療法但病情出現(xiàn)進(jìn)展的HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。后2018年獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，即與芳香酶抑制劑構(gòu)成的組合療法作為初始療法治療患有HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)期患者。
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國(guó)內(nèi)創(chuàng)新品種統(tǒng)計(jì)
國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑開發(fā)速度最快的為江蘇恒瑞開發(fā)的SHR6390，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，該品種最早于2014年注冊(cè)申報(bào)I類新藥，2018年開展聯(lián)合來(lái)曲唑治療HR+/HER2-的晚期乳腺癌Ib/II期臨床研究，2019年開展SHR6390聯(lián)合氟維司群治療二線HR+/HER2-的晚期乳腺癌的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究。
進(jìn)入II期臨床的CDK4/6抑制劑當(dāng)前共有3個(gè)，分別是貝達(dá)藥業(yè)的BPI-1178、重慶復(fù)創(chuàng)的FCN-437、兆科腫瘤藥物的Zotiraciclib。值得一提的，Zotiraciclib除了是CDK4/6抑制劑外，還是JAK及FLT-3抑制劑，臨床適應(yīng)癥已擴(kuò)展到膠質(zhì)瘤和間變性星形細(xì)胞瘤。
進(jìn)入到臨床I期的品種則相對(duì)較多，國(guó)內(nèi)＞10個(gè)品種在研；如上海君實(shí)生物、基石藥業(yè)、貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、江蘇豪森、四環(huán)醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥等均有品種布局。
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小結(jié)
綜上，即為CDK4/6抑制劑的當(dāng)前全球開發(fā)狀態(tài)。從全球角度來(lái)看，Palbociclib的銷售額還在持續(xù)增長(zhǎng)，榜單名次很容易再提一提；而國(guó)內(nèi)創(chuàng)新品種的分布已成梯次，未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)必將非常激烈。因此，在后的企業(yè)若想于CDK4/6領(lǐng)域有所作為，難度就非常大了。不過(guò)，CDKs畢竟是個(gè)龐大的家族，其他亞型的藥物開發(fā)也在火熱進(jìn)行，一些品種的進(jìn)展也是相當(dāng)快的，未來(lái)前景還是非常不錯(cuò)的！
參考資料：
1.Selective inhibition of CDK4/6: a safe and effective strategy for developing anticancer drugs. Acta Pharmaceutica.
2.Senescence as a therapeutically relevant response to CDK4/6 inhibitors. Oncogene.
3.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. nature.com/reviews.
4.NATURE COMMUNICATIONS (2020)
5.Cyclin D as a therapeutic target in cancer. AUGUST.
6.CDK抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展.
7.Pharmaproject
8.FDA官網(wǎng)/NMPA官網(wǎng)/CDE官網(wǎng)
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