Acasti Pharma一直專注于研究、開發(fā)和商業(yè)化治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥（簡(jiǎn)稱sHTG，血液中甘油三酯水平在500-1500 mg/dL）的候選處方藥CaPre®（omega-3磷脂），在今年1月份公布該試驗(yàn)藥物一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)失敗后，該公司8月31日又宣布了另一項(xiàng)3期臨床研究TRILOGY 2的結(jié)果，CaPre仍未達(dá)到主要終點(diǎn)。這一消息直接導(dǎo)致Acasti股票暴跌了60%。
CaPre降低極高甘油三酯的研究名為TRILOGY，其包括兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、26周的3期臨床項(xiàng)目，旨在評(píng)估CaPre在嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者中的安全性和有效性。TRILOGY 1和TRILOGY 2并行進(jìn)行，在約150個(gè)醫(yī)療站點(diǎn)總共入組約500名空腹甘油三酯水平在500-1500 mg/dL之間的受試者。兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是與安慰劑相比，接受CaPre（每日服用4g）治療12周后降低甘油三酯水平的療效。與基線水平相比，CaPre治療組比安慰劑組降低甘油三酯水平的能力至少存在20%的差異。同時(shí)，還將評(píng)估CaPre治療26周后對(duì)患者甘油三酯改善作用的持續(xù)性。研究包括多個(gè)次要終點(diǎn)，以評(píng)估CaPre對(duì)患者更廣泛的血脂譜和某些探索性的代謝、血糖、炎癥和心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的影響。
在TRILOGY 1研究中，接受CaPre治療的所有患者在12周時(shí)甘油三酯水平中位數(shù)降低了30.5%，而安慰劑組下降了27.5%。CaPre治療組患者同時(shí)接受他汀類藥物治療在12周時(shí)，甘油三酯水平中位數(shù)降低了42.2%，而接受安慰劑和他汀類藥物治療患者降低了31.5%。此外，在26周時(shí)（研究結(jié)束）CaPre治療組患者的甘油三酯水平中位數(shù)降低了36.7%，而安慰劑組下降了28.0%。安慰劑組和CaPre研究組的甘油三酯在基線檢查后的前4周內(nèi)顯著降低，盡管12周和26周時(shí)的差異有利于CaPre，但由于安慰劑反應(yīng)出乎意料的大，TRILOGY 1沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。
而TRILOGY 2研究（NCT03361501）主要終點(diǎn)是CaPre治療12周和26周時(shí)的甘油三酯降低水平。最新數(shù)據(jù)只公布了在12周時(shí)，接受CaPre治療的所有患者的甘油三酯水平中位數(shù)降低了30.4%，而安慰劑組降低了17.9%。未經(jīng)調(diào)整、安慰劑校正的結(jié)果表明，CaPre治療組甘油三酯降低12.4%（p值=0.19），統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不顯著，表明該研究沒有達(dá)到其主要終點(diǎn)。因此，Acasti不會(huì)向美國(guó)FDA提交該藥物嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者的新藥申請(qǐng)，也不計(jì)劃繼續(xù)對(duì)CaPre進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)。
此外，CaPre在TRILOGY 2研究中表現(xiàn)出了良好的耐受性，其安全性與安慰劑相似，并且與公司先前進(jìn)行的2期和3期研究相一致。
外媒評(píng)論認(rèn)為，D'Alvise或?qū)⒃囼?yàn)失敗歸因于患者在服用研究藥物或安慰劑的同時(shí)服用降膽固醇藥物，如他汀類藥物或PCSK9抑制劑。
CaPre是一種含有多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷蝦油衍生物，其主要由ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）組成。EPA和DHA被認(rèn)為對(duì)人體健康有益，可能促進(jìn)心臟、大腦和視覺功能的健康，并有助于減少炎癥和血液甘油三酯。CaPre中所含的EPA和DHA以游離脂肪酸的形式傳遞，或與磷脂酯結(jié)合，使這些多不飽和脂肪酸到達(dá)小腸，在那里它們迅速吸收并轉(zhuǎn)化為血液中運(yùn)輸所需的復(fù)雜脂肪分子。Acasti認(rèn)為，從磷蝦油中提取的磷脂比魚油中的EPA和DHA更有效地運(yùn)輸，而魚油中的EPA和DHA是通過(guò)甘油三酯（如膳食補(bǔ)充劑）或其他歐米伽-3處方藥中的乙酯運(yùn)輸?shù)?，后者必須?jīng)過(guò)額外的消化才能準(zhǔn)備好在血液中運(yùn)輸。
根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于甘油三酯和心血管疾病的科學(xué)聲明顯示，甘油三酯水平是提示一個(gè)人患心臟病和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的重要信息，特別是當(dāng)一個(gè)人的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低的同時(shí)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高的情況下。高甘油三酯水平還與慢性腎功能衰竭、胰 腺炎、腎病綜合征和糖尿病有關(guān)。
臨床上，磷脂不僅可以改善omega-3的吸收、分布和代謝，而且還可以降低肝 臟LDL膽固醇的合成，阻礙或阻斷膽固醇的吸收，刺激膽汁中脂質(zhì)的分泌。在兩項(xiàng)2期臨床研究中，從輕度到中度高甘油三酯血癥患者（甘油三酯血液濃度在200-500mg/dl之間）到重度高甘油三酯血癥患者（甘油三酯水平高于500mg/dl），CaPre在血脂異常譜中實(shí)現(xiàn)了甘油三酯和非HDL膽固醇水平的顯著降低。此外，在一項(xiàng)2期研究中，CaPre證明了降低“壞膽固醇”LDL的潛力，以及增加“好膽固醇”HDL的潛力，特別是在每日4g的治療劑量下。2期研究數(shù)據(jù)還顯示，在4g劑量下，患者糖化血紅蛋白顯著降低，這表明由于其獨(dú)特的omega-3/磷脂成分，CaPre實(shí)際上可以改善長(zhǎng)期的糖代謝。
Acasti曾希望CaPre能夠在高甘油三酯血癥市場(chǎng)挑戰(zhàn)Amarin公司Vascepa（二十碳五烯酸乙酯），但3期研究并不能支持其療效及審批上市。Vascepa即為一種魚油衍生藥物，2019年獲得FDA批準(zhǔn)成為第一個(gè)作為最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療甘油三脂水平升高（≥150mg/dL）、存在心血管疾病或糖尿病、有兩個(gè)或更多心血管疾病危險(xiǎn)因素的成人患者。
參考來(lái)源：
1.Acasti abandons omega-3 filing after 2nd phase 3 flop
2.Acasti Pharma Reports Topline Results for TRILOGY 1 Phase 3 Trial of CaPre
3.Acasti's CaPre Flunks Phase III Triglyceride Trial
4.Acasti Pharma公司官網(wǎng)
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