當(dāng)下囊性纖維化的治療市場(chǎng)很不景氣，這一點(diǎn)從美國(guó)生物技術(shù)公司Savara的一項(xiàng)關(guān)于停止在研藥物molgradex的開(kāi)發(fā)決定中可以看出。
上周，Savara宣布，決定停止試驗(yàn)性藥物molgradex用于治療囊性纖維化（CF）患者非結(jié)核分枝桿菌（NTM）肺部感染的一項(xiàng)研究（ENCORE）。
ENCORE是一項(xiàng)為期48周的開(kāi)放標(biāo)簽、非對(duì)照2a期探索性臨床研究。Savara指出，終止ENCORE的決定基于一些混雜因素，包括COVID-19對(duì)患者的招募、受試者繼續(xù)參與研究的不利影響，以及在ENCORE試驗(yàn)期間批準(zhǔn)上市的新型三藥組合CFTR調(diào)節(jié)劑帶來(lái)沖擊。雖然該三藥組合調(diào)節(jié)劑沒(méi)有明確品牌，但可以猜測(cè)出這里指的是Vertex的Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor），美國(guó)FDAy批準(zhǔn)其用于12歲及以上CF患者，這些患者的CFTR（囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)器）基因中至少有一個(gè)F508del突變。該調(diào)節(jié)劑目前已成為多數(shù)CF患者的首選治療方案。這些因素影響了該研究分析molgradex對(duì)NTM痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性的療效。同時(shí)該公司強(qiáng)調(diào)，中止這項(xiàng)研究的決定并不是基于安全考慮。
ENCORE研究的招募于3月底終止，共有30名患者中有14名患者入選。在14例患者中，有9例使用了三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑；8名患者在研究期間開(kāi)始使用，1名患者從基線(xiàn)開(kāi)始使用。所有患者在痰液培養(yǎng)轉(zhuǎn)化前的研究中都已經(jīng)開(kāi)始使用三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑。根據(jù)截至2020年9月的初步數(shù)據(jù)，在12名進(jìn)展至少超過(guò)20周的患者中，5名使用三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑的患者實(shí)現(xiàn)了痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化，定義為至少三個(gè)連續(xù)的痰樣本沒(méi)有NTM生長(zhǎng)。由于研究提前中止，并非所有患者都已完成計(jì)劃的48周治療期。但目前在沒(méi)有使用三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑的molgradex治療組患者中，沒(méi)有觀(guān)察到痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化。
兩年前，Savara設(shè)計(jì)并啟動(dòng)了這項(xiàng)試驗(yàn)，以測(cè)試其關(guān)鍵候選藥物molgradex是否能減少成年CF患者的肺部感染。當(dāng)時(shí)，Vertex只有3種CF藥物，僅覆蓋了部分患者，而且這些藥物并不總是非常有效。但在2019年，該公司推出了高價(jià)的三聯(lián)療法Trikafta，這是三種針對(duì)CFTR缺陷蛋白的藥物組合，使得約90%的患者都能獲得顯著的益處，轉(zhuǎn)變了CF的治療現(xiàn)狀。顯然，Savara錯(cuò)過(guò)了好的市場(chǎng)時(shí)機(jī)，很不走運(yùn)。
CF是一種罕見(jiàn)、進(jìn)行性、危及生命的疾病，其結(jié)果是在肺部、消化道和身體其他部位形成厚粘液，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸和消化問(wèn)題以及其他并發(fā)癥，如感染和糖尿病。NTM肺部感染是一個(gè)相當(dāng)大的治療挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@種細(xì)菌具有獨(dú)特的能力，可以逃避肺泡巨噬細(xì)胞（一種負(fù)責(zé)殺死肺部細(xì)菌的免疫細(xì)胞）的正常殺傷機(jī)制。NTM感染通常是慢性的，需要長(zhǎng)期服用多種抗生素，盡管有積極的治療方案，但治療失敗率很高，感染復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。在美國(guó)，NTM估計(jì)影響大約50000-80000人，最常見(jiàn)的類(lèi)型包括鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合體（MAC）和膿腫分枝桿菌。Molgradex是一種重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的研究性吸入制劑，針對(duì)CF患者NTM肺部感染、非CF患者NTM感染以及自身免疫性肺泡蛋白沉積癥（aPAP）的治療進(jìn)行臨床評(píng)估。
現(xiàn)在，Savara將把molgradex的開(kāi)發(fā)完全集中在其主要適應(yīng)癥aPAP上，該適應(yīng)癥已經(jīng)處于3期臨床階段并獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，但2019年的一項(xiàng)試驗(yàn)該藥物錯(cuò)過(guò)了主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)?？雌饋?lái)，Savara未來(lái)的路并不太順利，molgradex究竟能否獲批還將拭目以待。
參考來(lái)源：
1.Vertex and Covid-19 spell the end for Savara's CF program
2.Savara to Discontinue Exploratory ENCORE Study Evaluating Molgradex for the Treatment of NTM Lung Infection in People Living With Cystic Fibrosis (CF)
3.Vertex's success kills off Savara's experimental cystic fibrosis drug hopes
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