阿斯利康與默沙東聯(lián)合宣布，PROfound III期臨床研究的最終結(jié)果顯示，較恩雜魯胺或阿比特龍，利普卓（奧拉帕利）為攜帶BRCA1 / 2或ATM基因突變（同源重組修復(fù)基因[HRR]突變的一個(gè)亞群）的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者帶來(lái)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的總生存期（OS）改善。
患者在先前接受了新型內(nèi)分泌藥物（NHA，例如恩雜魯胺或阿比特龍）治療后發(fā)生了疾病進(jìn)展。前列腺癌是男性癌癥患者中最常見(jiàn)的第二大癌種，其2018年全球新增確診病例數(shù)約為130萬(wàn)。[1] 去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中約有20-30%攜帶一個(gè)HRR基因突變。
在總生存期這個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，盡管66%的對(duì)照組患者在進(jìn)展后交叉進(jìn)入奧拉帕利治療組，相比較對(duì)照組的恩雜魯胺或阿比特龍，奧拉帕利仍降低了31%的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.69；95% CI 0.50-0.97；p=0.0175）。奧拉帕利治療組的中位總生存期為19.1個(gè)月，而恩雜魯胺或阿比特龍組為14.7個(gè)月。
探索性分析還顯示，奧拉帕利為攜帶所有HRR基因突變（BRCA1/2, ATM, CDK12 及另外 11種HRR基因突變）的受試患者的總生存期帶來(lái)了不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善；與恩雜魯胺或阿比特龍組相比，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%（HR 0.79；95% CI 0.61-1.03），總?cè)巳褐?，奧拉帕利治療組和恩雜魯胺或阿比特龍組的中位總生存期分別為17.3個(gè)月和14.0個(gè)月。
英國(guó)皇家馬斯登醫(yī)學(xué)院癌癥研究所藥物研發(fā)部主管，PROfound III期研究的主要研究者之一Johann de Bono表示：“奧拉帕利在PROfound研究中的關(guān)鍵研究終點(diǎn)上顯示了顯著的臨床獲益，其最終總生存期數(shù)據(jù)再次展現(xiàn)了奧拉帕利改變轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的潛力。PROfound研究向我們揭示，奧拉帕利可在精準(zhǔn)靶向治療前列腺癌的新時(shí)代發(fā)揮重要作用，為長(zhǎng)期以來(lái)面臨不良預(yù)后和有限治療選擇的患者帶來(lái)一款新的分子靶向治療藥物。”
阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁José Baselga表示：“本次發(fā)布的研究結(jié)果有助于為部分轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者提供嶄新的治療前景，既往對(duì)于這部分病人，一直很難實(shí)現(xiàn)總體生存獲益。在攜帶BRCA或ATM基因突變的患者中，奧拉帕利是目前唯一被證實(shí)對(duì)比恩雜魯胺或阿比特龍有總生存獲益的PARP抑制劑，我們將繼續(xù)努力把這款藥物帶給全球各地的患者。”
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室高級(jí)副總裁，全球研發(fā)負(fù)責(zé)人，兼首席醫(yī)學(xué)官Roy Baynes說(shuō)：“PROfound研究是首個(gè)借助基因檢測(cè)為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者選擇治療且獲得積極結(jié)果的III期臨床研究方案。這些結(jié)果進(jìn)一步揭示了針對(duì)HRR基因突變進(jìn)行基因檢測(cè)對(duì)于鑒別這部分具有高疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，并輔助醫(yī)生制定治療方案的重要性。此次發(fā)布的結(jié)果印證了奧拉帕利治療攜帶特定HRR突變的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中的臨床潛力。”
PROfound III期研究的最終總生存期數(shù)據(jù)已于9月20日在2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）線上年會(huì)的主席論壇環(huán)節(jié)上發(fā)布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
終總生存期數(shù)據(jù)匯總
數(shù)據(jù)截至2020年3月20日
| 攜帶BRCA1 / 2和ATM突變的患者 | 全部受試患者
（BRCA1/2、ATM、及另外 12種HRR基因突變） |
|||
| 奧拉帕利組
n=162 |
恩雜魯胺和阿比特龍組
n=83 |
奧拉帕利組
n=256 |
恩雜魯胺和阿比特龍組
n=131 |
|
| 中位值，月 | 19.1 | 14.7 | 17.3 | 14.0 |
| 風(fēng)險(xiǎn)比例（95%置信區(qū)間） | 0.69（0.50，0.97） | 0.79（0.61，1.03） | ||
| p值 | 0.0175 | n/a | ||
| 總生存期Kaplan-Meier估計(jì)量 | ||||
| 6個(gè)月（%） | 91 | 84 | 92 | 83 |
| 12個(gè)月（%） | 73 | 61 | 67 | 56 |
| 18個(gè)月（%） | 54 | 42 | 47 | 39 |
| 中位隨訪周期，月 | 21.9 | 21.0 | 20.7 | 20.5 |
發(fā)生比例大于等于20%的最常見(jiàn)不良事件包括：貧血（50%）、惡心（43%）、疲勞/無(wú)力（42%）、食欲下降（31%）、腹瀉（21%）和嘔吐（20%）。大于等于3級(jí)的最常見(jiàn)不良事件包括貧血（23%）、惡心（2%）、疲勞/無(wú)力（3%）、食欲下降（2%）和腹瀉（1%）。奧拉帕利組有20%的患者因不良事件終止治療。
PROfound III期研究于2019年8月達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，顯示了對(duì)于攜帶BRCA1 / 2或ATM基因突變患者的影像學(xué)疾病無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）的顯著改善。研究同時(shí)也達(dá)到了在所有攜帶HRR基因突變的受試者中的影像學(xué)疾病無(wú)進(jìn)展生存期這個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。這些結(jié)果隨后推動(dòng)了奧拉帕利于2020年5月在美國(guó)獲批上市。奧拉帕利在歐盟及其他國(guó)家和地區(qū)的上市審批正在進(jìn)行中。
阿斯利康與默沙東正在推動(dòng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的其他臨床研究，其中包括旨在評(píng)估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對(duì)比阿比特龍單藥用于一線治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的PROpel III期臨床研究。該研究有望在2021年發(fā)布數(shù)據(jù)。
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