隨著新藥研發(fā)難度加大，生物藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化，而多肽藥物介于小分子化學(xué)藥物與大分子蛋白、抗體類藥物之間，均衡了小分子化藥和大分子蛋白類藥物的優(yōu)點(diǎn)，性質(zhì)穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝易控制，成為當(dāng)下研發(fā)熱點(diǎn)。

       近年來，多肽新藥研發(fā)如火如荼，集中在糖尿病、癌癥、多肽**、眼病等領(lǐng)域，主要為微球、口服、原位凝膠等劑型。不僅如此，多肽成分還可廣泛運(yùn)用于化妝品領(lǐng)域中，對(duì)于皮膚的抗皺、抗衰老、美白祛斑等方面效果顯著。

       中國多肽類藥物行業(yè)仍處于起步和成長(zhǎng)階段，發(fā)展?jié)摿薮?。但目前，全球上市的多肽藥物分子中，仍有近一半尚未在中國上市，銷售額排名前十的肽分子產(chǎn)品在中國的使用率均比較低。面對(duì)這一歷史機(jī)遇，藥智訪談特別采訪浙江湃肽生物有限公司創(chuàng)始人、董事劉志國，聽聽專家眼里的“多肽制劑帝國”！

       迅速擴(kuò)張！多肽藥物全球市場(chǎng)蓬勃發(fā)展

       據(jù)全球肽治療基金會(huì)2013年的報(bào)告顯示，在過去的幾十年，進(jìn)入臨床開發(fā)的多肽類藥物數(shù)量不斷增加：上世紀(jì) 90 年代年均為9.7種， 2000 年至 2010 年期間增加到19.5種。“可以預(yù)見，隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)合成技術(shù)的突飛猛進(jìn)，多肽類藥物的發(fā)展將邁上一個(gè)新臺(tái)階，多肽類產(chǎn)品將成為國際醫(yī)藥市場(chǎng)上一大類產(chǎn)品，其市場(chǎng)前景不可低估。”劉志國說。

       “多肽類藥物是醫(yī)藥行業(yè)具有廣泛市場(chǎng)前景的研發(fā)發(fā)展方向之一，將來可能取代現(xiàn)存小分子化學(xué)藥物。”他說到，其中包括抗感染、抗腫瘤、生理調(diào)節(jié)、心衰等方面。同時(shí)，由于大多數(shù)多肽類藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此，以改善患者順應(yīng)性為目的，對(duì)現(xiàn)有多肽類藥物進(jìn)行二次開發(fā)也是具有商業(yè)價(jià)值的研發(fā)方向。

       多肽類藥物是一類市場(chǎng)增長(zhǎng)極快的藥物。目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了近100個(gè)多肽產(chǎn)品上市，2016 年全球多肽類藥物的市場(chǎng)規(guī)模達(dá) 233 億美元，占醫(yī)藥品市場(chǎng)份額的 2%，十年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá) 10.80%。近幾年來，全球多肽類藥物市場(chǎng)復(fù)合增速在12%以上，高于藥物整體市場(chǎng)，預(yù)計(jì)到2020年將達(dá)到317億美元，其中不乏10億美元級(jí)別以上的大品種，如格拉替雷、利拉魯肽等。因此，雖然多肽類藥物的整體規(guī)模還較小，但隨著合成技術(shù)的成熟以及制劑技術(shù)的發(fā)展，多肽類藥物具有較大的發(fā)展空間。

       黑科技！多肽治療癌癥效果顯著

       近年來，腫瘤免疫療法取得重大進(jìn)展，也離不開多肽藥物的“功勞”，多肽不但可以作為腫瘤抗原激活抗腫瘤免疫，而且也可以阻斷免疫檢查點(diǎn)分子，使得可以合理利用腫瘤患者的個(gè)體化差異，發(fā)掘腫瘤組織和微環(huán)境中潛在的靶點(diǎn)和突變表位，因此開發(fā)成抗腫瘤多肽藥物，進(jìn)行腫瘤的個(gè)性化治療，大大提升了癌癥晚期患者的治愈率。

       “比如腫瘤新生抗原（Neoantigen）是一類腫瘤特異性抗原（TSAs）,并不存在于正常的組織器官當(dāng)中。是腫瘤形成過程中，由于病毒感染、自身體細(xì)胞突變或者基因重排而產(chǎn)生，并被MHC分子遞呈至細(xì)胞表面激活免疫系統(tǒng)的異常多肽。它們可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成、激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)等機(jī)制抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。”

       劉志國解釋到，多肽藥物用于治療癌癥晚期患者，新生抗原肽可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化合成，臨床活性已被證實(shí)，可以多種劑型存在從而增強(qiáng)遞送效率，瞬時(shí)的活性、可被完全降解。

       除此之外，多肽還被廣泛運(yùn)用于化妝品領(lǐng)域，“我們把可以用于護(hù)膚品中具有美容功效的小分子肽稱為美容肽，這類多肽無毒、高活性且易吸收，更具有特殊生理活性作用，主要用于皮膚美白、祛斑等，在化妝品方面的應(yīng)用效果非常好，行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模增速保持在25%以上。”

       市場(chǎng)機(jī)會(huì)點(diǎn)及目前研發(fā)難點(diǎn)

       多肽藥物新劑型、長(zhǎng)效制劑是未來的發(fā)展方向。由于多肽藥物目前多為注射劑型，并且給藥頻次高，患者的依從性較差，通過對(duì)新劑型以及長(zhǎng)效制劑的開發(fā)，有效地延長(zhǎng)了多肽類藥物在體內(nèi)的半衰期，生物利用度明顯提高，在多種疑難病癥的治療中為醫(yī)生提供了可供選擇的治療手段，因此對(duì)多肽藥物的推廣大有裨益。

       同時(shí)，高端制劑具有一定的技術(shù)壁壘，與普通劑型相比有較大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，多肽類給藥技術(shù)已成為眾多制藥企業(yè)的研發(fā)熱點(diǎn)。

       但多肽藥物研發(fā)本身難度較大，在原料和制劑方面都有很高的技術(shù)壁壘，加上研廠家對(duì)產(chǎn)品有專利保護(hù)，仿制藥申報(bào)周期較長(zhǎng)，需要企業(yè)加大研發(fā)投入，不斷提高多肽合成技術(shù)和制劑開發(fā)能力，并規(guī)避專利或者條挑戰(zhàn)專利，爭(zhēng)取產(chǎn)品提前上市。

       多肽藥物目前還面臨著一些挑戰(zhàn)，如合成技術(shù)、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品純度等方面的問題，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到要求，或者成本過高等因素，限制著多肽藥物的發(fā)展。同時(shí)，不僅僅需要發(fā)現(xiàn)新的多肽藥物，而且要找到新的劑型和藥物傳遞系統(tǒng)，以便于多肽藥物進(jìn)入體內(nèi)能繼續(xù)維持穩(wěn)定和活性。

       強(qiáng)大自身，搶灘國際市場(chǎng)

       據(jù)數(shù)據(jù)顯示，美國和歐洲五國是多肽藥物最主要的市場(chǎng)，市場(chǎng)份額超過70%，對(duì)于中國多肽藥物如何強(qiáng)大自身、借助國外平臺(tái)，迅速搶灘國際市場(chǎng)，劉志國提出了自己的建議。

       1、提高多肽合成技術(shù)。

       多肽藥物在原料藥的合成過程中需要克服許多技術(shù)難題，包括缺失肽、消旋等，這些技術(shù)難題的攻克可以實(shí)現(xiàn)控制原料藥產(chǎn)品質(zhì)量的目的，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，獲得較高純度的多肽原料藥。同時(shí)，提高多肽合成技術(shù)對(duì)于降低多肽生產(chǎn)成本非常必要，可通過減少廢物生產(chǎn)、提高偶聯(lián)效率和總產(chǎn)量等降低生產(chǎn)成本。

       2、提高國際注冊(cè)能力。

       通過提高國際注冊(cè)能力，對(duì)多肽藥物進(jìn)行多國申報(bào)，如美國、歐洲、日本、韓國等，加速國產(chǎn)的多肽藥物邁向國際市場(chǎng)。

       3、鼓勵(lì)開發(fā)多肽創(chuàng)新藥。

       多肽本身具有活性高，易化學(xué)合成優(yōu)化、代謝產(chǎn)物安全、免疫原性低等優(yōu)勢(shì)，企業(yè)可以在先導(dǎo)多肽基礎(chǔ)上，進(jìn)行不同程度改造和優(yōu)化，進(jìn)一步提高其理化性質(zhì)和生物活性后，已得到一系列有效成分，開發(fā)出更多的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多肽創(chuàng)新藥。

       4、引進(jìn)國外的多肽人才、技術(shù)和設(shè)備。

       引進(jìn)國外的多肽高層次人才，例如來自于多肽公司、高校、新藥公司等機(jī)構(gòu)的人才；引進(jìn)多肽先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備，如緩控釋高端制劑相關(guān)的技術(shù)；引進(jìn)優(yōu)質(zhì)的多肽項(xiàng)目，如多肽創(chuàng)新藥等。

       劉志國說，希望通過多肽研發(fā)企業(yè)不斷加大多肽項(xiàng)目研發(fā)投入，政策相關(guān)部門在人才、技術(shù)、設(shè)備、政策上給予更多支持，進(jìn)而提升我國多肽行業(yè)整體水平，推動(dòng)國產(chǎn)多肽藥物走向全球。

       專家簡(jiǎn)介：浙江湃肽生物有限公司創(chuàng)始人、董事劉志國，2001年開始從事多肽藥品研究，曾任職輝瑞制藥項(xiàng)目研發(fā)經(jīng)理，2014年創(chuàng)立杭州湃肽研發(fā)中心，2015年創(chuàng)立浙江湃肽生物有限公司為生產(chǎn)基地，專注多肽藥品研發(fā)生產(chǎn)及美容多肽的研究，獲得中國發(fā)明專利12個(gè)，PCT世界專利1個(gè)。