細胞治療在腫瘤、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性病及罕見病等領域展現(xiàn)了良好的應用前景，是當下生物醫(yī)藥研發(fā)最熱門的賽道之一。但細胞治療產(chǎn)品有其特殊性，在開發(fā)過程中不能完全按照小分子化合物的思路進行，給傳統(tǒng)非臨床研究方式提出了巨大的挑戰(zhàn)。2020年11月11日“中國毒理學會生物技術藥物毒理與安全性評價專業(yè)委員會成立大會暨第一屆學術大會”在成都市望江賓館召開，會上專家對這一問題進行了深入探討。
擺脫混亂，中國細胞治療逐步走向規(guī)范化
細胞治療包括免疫細胞療法、干細胞療法、基因編輯細胞療法等，全球已有3款CAR-T藥物、18款干細胞產(chǎn)品獲批上市。我國細胞治療發(fā)展可謂一波三折，經(jīng)歷過快速發(fā)展，也遭遇過嚴重打擊。近年來，國家出臺了一系列政策，逐步加強細胞治療行業(yè)監(jiān)管工作，明確CAR-T免疫療法等自體細胞療法由NMPA按照生物制劑進行監(jiān)管；明確體細胞療法按雙軌機制批準，體細胞療法作為醫(yī)藥產(chǎn)品由NMPA審批，作為醫(yī)療技術則由NHC審批符合資質(zhì)的試點機構研究，但嚴禁臨床應用。
隨著政策的完善，國內(nèi)細胞治療發(fā)展勢頭強勁，今年更是迎來了重大突破，2月復星凱特提交的CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液申請中國上市，6月藥明巨諾CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品瑞基侖賽注射液申報上市，10月博雅輯因基因療法產(chǎn)品ET-01(CRISPR/Cas9基因修飾BCL 11A紅系增強子的自體CD34+造血干祖細胞注射劑)針對輸血依賴型β地中海貧血的臨床試驗獲CDE受理。
雙軌制監(jiān)管下，企業(yè)如何參與競爭？
這些政策的出臺可以更好的引導行業(yè)發(fā)展，但不確定性和挑戰(zhàn)性依然存在。中檢院安評中心毒理室霍艷主任建議企業(yè)最大限度的按照GLP進行非臨床研究，非GLP的應說明并評估其對可靠性和完整性、總體安全性的影響。
而臨床前動物試驗的程度與監(jiān)管模式有關。如果按照藥品申報需要全面的動物試驗數(shù)據(jù)批準進行臨床試驗，如果是非藥品途徑，可根據(jù)體外資料和部分動物實驗批準備案進行臨床研究。但是，無論走哪條路都不太好走。按照藥品申報雖然有優(yōu)先審評審批、突破性治療藥物、附條件批準、特別審評等加快上市程序，但從研發(fā)到上市仍可能耗時數(shù)年且需巨額資金支持。而非藥品途徑只能是具有資質(zhì)的醫(yī)療機構才能進行，企業(yè)并不能獨立申報。而且現(xiàn)在的政策只說明可以進行研究，研究之后如何進行臨床應用還不明確。
除了本土監(jiān)管和市場準入的高度不確定性，細胞治療的挑戰(zhàn)還在于遺傳資源受到嚴格保護和監(jiān)管，醫(yī)療服務機構系統(tǒng)缺乏應用細胞和基因治療產(chǎn)品的能力。而且，目前臨床上CAR-T治療方向主要集中在血液腫瘤，且靶點相對集中，其在實體瘤上的療效還有待觀望。
細胞治療產(chǎn)品非臨床研究要點
中國毒理學會生物技術藥物毒理與安全性評價專業(yè)委員會主任委員岑小波指出細胞治療產(chǎn)品的特殊性在于是“活細胞”產(chǎn)品，涉及到的技術和方法比較新；沒有積累充足的經(jīng)驗，沒有形成小分子化合物一樣成熟的技術標準；缺少此類產(chǎn)品非臨床評價經(jīng)驗，除了面臨技術挑戰(zhàn)，評價思路也需要轉(zhuǎn)變；細胞治療處于快速發(fā)展過程中，其開發(fā)中依舊存在較大的不確定性。
細胞產(chǎn)品與傳統(tǒng)藥物非臨床安全性評價存在諸多差異。傳統(tǒng)藥物通過試驗，擬回答的問題是靶器官、**特征、是否可恢復等。而細胞治療產(chǎn)品擬回答的問題是去哪里、做什么、怎么做、分化結(jié)果是什么以及能維持多久等，關注的是分布/遷移/歸巢、細胞命運和分化、單次和多次給藥**、免疫原性/**、致瘤性/致癌性，基因插入突變、生殖**試驗、局部耐受性試驗、安全毒理學試驗等。還需要特別關注細胞因子風暴（CRS）和脫靶**。
此外，細胞“生物學活性劑量”受細胞存活率、增殖、分化、組織定位等影響，具有不確定性，所以傳統(tǒng)小分子化合物很關注的劑量問題在細胞產(chǎn)品可能并不需要一個確定劑量。博雅輯因臨床前研究總監(jiān)張煒博士講到其基因編輯產(chǎn)品ET-01沒有劑量選擇性，僅規(guī)定了CD34+細胞的最低數(shù)量。此外，在給藥次數(shù)與給藥周期方面，細胞治療產(chǎn)品可能僅需一次給藥，但給藥后的觀察周期可能很長，以評估細胞能否長期存在于體內(nèi)并發(fā)揮作用。
細胞治療方興未艾，新技術將帶來新突破
現(xiàn)在的非臨床評價很大程度依賴于動物疾病模型，但是人源細胞對于動物而言是異源性，從動物反應推導人體反應不夠準確，而且建立特殊動物模型耗時耗力且價格昂貴。傳統(tǒng)非臨床研究方法不能完全應對細胞治療產(chǎn)品的安全性、有效性評價，需要建立基于現(xiàn)代醫(yī)學與生命科學的評價方法，例如人源化動物，類器官與器官芯片等新技術或?qū)硇峦黄啤?/p>
細胞療法方興未艾，隨著政策的不斷完善，推動企業(yè)、醫(yī)療機構不斷參與進來，多方共同探索生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制辦法，細胞療法終將應用于臨床，造福更多患者。
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