據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）報道，2019年全球約4.63億成年人患糖尿病，預計到2045年糖尿病患者可能達到7億。雖然糖尿病治療市場競爭激烈，但隨著糖尿病患病率不斷攀升和合并癥的進行性發(fā)展，糖尿病治療市場仍有未被滿足的需求，尤其是可以同時提供血糖和非血糖益處的治療方法還不夠理想。
近年來，糖尿病藥物開發(fā)的重點之一是尋找有心血管（CV）益處的藥物，其中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑發(fā)展快速，尤其是SGLT2抑制劑一直給藥物開發(fā)者帶來驚喜，且仍在層出不窮！
“跨界”治療心衰！索格列凈研究重磅發(fā)布
當?shù)貢r間11月13-17日，第93屆美國心臟協(xié)會科學年會（AHA 2020）在線上舉行，會議上發(fā)布了索格列凈治療糖尿病合并失代償性心衰患者的最新研究SOLOIST-WHF。
SOLOIST-WHF試驗是一項三期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。該試驗最初設(shè)計的主要終點是首發(fā)心血管死亡或因心力衰竭住院，后更改為心源性死亡、因心力衰竭住院和急診就診的總?cè)藬?shù)。
既往的SGLT2抑制劑藥物對心衰二級預防的臨床試驗主要是集中于2型糖尿病或者確診心衰但是心衰癥狀穩(wěn)定的患者，鮮有SGLT2抑制劑研究針對心衰失代償性發(fā)作的患者。該研究將SGLT2抑制劑對心衰治療適應(yīng)證推向了近期惡化的心衰患者。結(jié)果顯示，索格列凈可以絕對降低25.3%成年患者的主要終點事件發(fā)生率，相對降低率為33.2%。這一結(jié)果為SGLT2抑制劑治療心衰增添了新的臨床證據(jù)。
此外，在亞組分析中還看到無論對于射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）還是射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF），應(yīng)用索格列凈均可減少終點事件的發(fā)生，但是在HFpEF患者中效果更好（HR：0.48 vs 0.72），為HFpEF治療提供了新的思路。
索格列凈已被歐盟批準用于1型疾病，但尚未投入使用；而美國FDA否決了該品種的上市申請。去年，賽諾菲已拋棄了索格列凈開發(fā)項目，雖然SOLOIST試驗獲勝對于Lexicon而言可能為時已晚，但是，該試驗表明，索格列凈對射血分數(shù)保留的心衰患者有好處，對其它SGLT2抑制劑競爭者可能是個好消息。
AHA 2020上的報告結(jié)果來自試驗的截斷版本，且終點被改變，研究結(jié)果是由研究人員評估而非獨立機構(gòu)評價，考慮到HFpEF治療一直難以突破，我們有理由對該結(jié)果持謹慎。但是，隨著禮來 / 勃林格殷格翰的Jardiance和阿斯利康的FarxigaHFpEF研究數(shù)據(jù)將于明年公布，這類藥物的潛力將很快變得明朗。
SGLT2抑制劑驚喜不斷！國內(nèi)多家企業(yè)布局
SGLT2抑制劑最初被批準用于2型糖尿病患者，而2019年在歐洲和日本批準了三個SGLT2抑制劑用于1型糖尿病患者：阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin），安斯泰來的Suglat（ipragliflozin）和Lexicon的Zynquista（sotagliflozin）。
雖然SGLT2抑制劑的降糖效果顯著，但這類藥物在心血管方面的獲益也備受關(guān)注。2019 ESC糖尿病指南將SGLT2抑制劑作為糖尿病合并心血管高危/極高?；颊叩氖滓扑]用藥（推薦等級I A）；2020年，《亞太腎 臟病學會（APSN）糖尿病腎病臨床實踐指南》和《2020 KDIGO 臨床實踐指南：慢性腎 臟病患者的糖尿病管理》明確推薦SGLT2抑制劑作為糖尿病腎病（DKD）患者一線用藥的國際指南。如今，SGLT2抑制劑又或?qū)镠FpEF治療提供新靶點。
國內(nèi)目前已上市多個SGLT2抑制劑，有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾格列凈4種，以進口為主，但卡格列凈和恩格列凈已有仿制藥上市。對于SGLT2抑制劑的開發(fā)，也有多個品種進入臨床，其中進入III期臨床試驗的有江蘇恒瑞的恒格列凈、山東軒竹醫(yī)藥的加格列凈、廣東東陽光的榮格列凈。
結(jié)語
近年來，糖尿病領(lǐng)域取得了重大進展，但糖尿病治療仍然存在許多未被滿足的臨床需求。糖尿病治療最根本的需求是開發(fā)突破性療法以解決疾病對患者生活的影響，雖然是否能發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出一種真正的治療方法還有待觀察，但是肯定有一些有望解決疾病的療法正在醞釀之中。
雖然SOLOIST-WHF研究結(jié)果還不夠嚴謹，但隨著禮來 /勃林格殷格翰的Jardiance和阿斯利康的Farxiga的HFpEF研究數(shù)據(jù)也將于明年公布，這類藥物的潛力將很快變得明朗。
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