引言
2020年11月19日，禮來制藥與因賽特醫(yī)療（INCYTE）共同宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)禮來制藥巴瑞替尼的EUA（緊急使用授權(quán)），與瑞德西韋聯(lián)用后用于成年住院患者、2歲及以上的兒童住院患者，這些患者為疑似或?qū)嶒?yàn)室確診的2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例并需要輔助供氧、侵入性機(jī)械通氣或體外膜氧合(ECMO)。
巴瑞替尼
巴瑞替尼（Baricitinib, Olumiant®）是由禮來制藥和因賽特醫(yī)療（INCYTE）共同開發(fā)的可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制劑。此前，巴瑞替尼2mg劑型已于2017年2月在歐洲批準(zhǔn)上市，2018年6月在美國批準(zhǔn)上市，但適應(yīng)證為對一種或多種TNF 抑制劑療效不佳的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。2019 年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 正式批準(zhǔn)了艾樂明®（巴瑞替尼片）2 mg片劑用于治療成人中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
ACTT-2臨床實(shí)驗(yàn)
支持本次緊急授權(quán)使用的為臨床試驗(yàn)(ACTT-2)數(shù)據(jù)。ACTT-2試驗(yàn)由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬國家過敏和傳染病研究所(NIAID)發(fā)起的。所有患者都接受了試驗(yàn)醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)支持治療。本次EUA的推薦劑量為每日一次服用巴瑞替尼4mg14天或達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)。研究數(shù)據(jù)表明，接受巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋治療的患者比瑞德西韋單藥的患者中位恢復(fù)時間由8天縮短至7天。巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋患者的第15天的臨床改善比較瑞德西韋單藥更佳。在第29天，23%的巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋患者病情發(fā)展為需要輔助供氧（無創(chuàng)或有創(chuàng)）或死亡，低于瑞德西韋單藥(28%)組患者。在第29天，巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的患者死亡率為4.7%，瑞德西韋單藥組為7.1%，相對降低35%（KM預(yù)測29天死亡率差異比：-2.6% ；95% CI-5.8%, 0.5%）。已報告的巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的不良事件和嚴(yán)重不良事件比例分別為41%和15%，低于瑞德西韋單藥48%和20%。巴瑞替尼聯(lián)合瑞德西韋的感染與靜脈血栓栓塞(VTE)的發(fā)生率為6%和4%，瑞德西韋單藥組數(shù)據(jù)為10%和3%。沒有在接受巴瑞替尼治療的患者中發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
巴瑞替尼合成路線一覽
US20070135461
該路線為Incyte公司首次報道的巴瑞克替尼的合成方法（W02009114512)，并對巴瑞克替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行專利保護(hù)。該路線制備關(guān)鍵中間體2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈的步驟較長，使用的氰甲基磷酸二乙酯價格較高，導(dǎo)致該片段成本過高。后續(xù)反應(yīng)使用2-(三甲基硅）乙氧基甲基保護(hù)時需要使用氫化鈉，工藝放大操作危險性大。而且脫去2-(三甲基娃)乙氧基甲基保護(hù)基需要兩步反應(yīng)，效率較低，工藝成本較高。
CN 105541891 B
該路線同樣以3-羰基-氮雜環(huán)丁烷1為起始原料，在堿性條件下經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)得到烯烴中間體2，而后經(jīng)脫Boc，磺酰胺化得到中間體4。而后，經(jīng)親核加成得到硼酸酯中間體12，最終通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線在最后一步使用金屬催化劑Pd,可能引起API中金屬含量超標(biāo)，這將導(dǎo)致 API的后處理增加很大的難度。
CN 106496195 B
該路線以廉價易得的氰基乙酸反應(yīng)得到中間體4，降低了路線成本，規(guī)避了NaH的使用，但是需要在甲苯中回流24小時，耗時過長。而后通過親核加成得到中間體15，鈀催化劑催化得到硼酸酯中間體12。最后經(jīng)suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
CN 106946917 B
該路線對中間體4的合成方法進(jìn)行了重新設(shè)計。以1-胺基-3-氯丙基-2-醇鹽酸鹽16作為起始化合物，經(jīng)酰胺化、分子內(nèi)親核取代得到醇中間體18。而后，經(jīng)TEMPO，NaBr, 次氯酸鈉體系氧化得到酮中間體14。然后通過與三苯基膦乙腈的Wittig反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體4。該路線規(guī)避了強(qiáng)堿的使用。此外，新戊二醇硼酸酯衍生物化合物19具備良好的穩(wěn)定性和結(jié)晶性，較容易分離純化。
WO 2019/114258 Al
該路線首先通過水合肼與丙稀醛在氧氣氛圍下回流反應(yīng)扣環(huán)，得到中間體22。而后二溴丙酮與乙二醇進(jìn)行縮醛反應(yīng)得到縮醛中間體25，而后在堿性條件下親核取代，緊接著酸性條件下脫縮醛得到中間體14。最后通過Wittig-Horner反應(yīng)，親核加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線的優(yōu)點(diǎn)在于完全規(guī)避了貴重金屬鈀催化劑的使用。
參考文獻(xiàn)
1. US20070135461
2. CN 105541891 B
3. CN 106496195 B
4. CN 106946917 B
5. WO 2019/114258 Al
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