NASH這個(gè)病因復(fù)雜的代謝類疾病，在研新藥越來越多，但是否能達(dá)到百億美元的市場(chǎng)，目前還沒有一個(gè)藥物的上市能印證這個(gè)市場(chǎng)容量，不同靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局也在不斷變化中。
首個(gè)有望上市的產(chǎn)品被推遲
根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，全球酒精性脂肪肝NAFLD發(fā)病率約25%，這些患者約有10-20%的可能進(jìn)展為NASH，全球各地NASH發(fā)病率約為1.5%至6.5%，中國約為3.5%。有三分之一的NASH患者合并2型糖尿病。
離上市本來最近的奧貝膽酸，在今年6月29日，Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝 臟纖維化的上市申請(qǐng)被FDA拒絕（完全回應(yīng)函CRL）。
對(duì)于此次拒絕的理由，F(xiàn)DA認(rèn)為中期組織學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)帶來的獲益仍具有不確定性，因?yàn)镽EGENERATE試驗(yàn)達(dá)到了終點(diǎn)1.肝纖維化程度至少改善1級(jí)且NASH沒有惡化的終點(diǎn)，相對(duì)于安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(23.1% vs 11.9%，p=0.0002），但未達(dá)到終點(diǎn)2. NASH組織病理學(xué)改善（脂肪蓄積減少）且纖維化程度沒有惡化的終點(diǎn)，相對(duì)于安慰劑組略有提高但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這兩個(gè)終點(diǎn)是在2018年時(shí)，美國FDA為了加快治療NASH療法的開發(fā)而認(rèn)定的兩種在關(guān)鍵性試驗(yàn)可采用的組織學(xué)終點(diǎn)。
所以FDA需要補(bǔ)充更多來自III期試驗(yàn)REGENERATE的臨床數(shù)據(jù)，在10月Intercept向SEC提交的最新季度報(bào)告中披露，F(xiàn)DA從今年5月就已開始著手評(píng)估Ocaliva在其已獲批的適應(yīng)癥--原發(fā)性膽源性膽管炎（PBC）患者中的潛在肝**風(fēng)險(xiǎn)，至今暫未公布評(píng)估結(jié)果。根據(jù)WHO藥物不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫中報(bào)告的不良反應(yīng)，除了在奧貝膽酸說明書中已經(jīng)列出的常見肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括膽管狹窄、急性膽管炎、肝硬化，以及在2018年FDA認(rèn)為因患者使用錯(cuò)誤劑量奧貝膽酸導(dǎo)致肝失代償及肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加而納入了黑框警告，但是門脈高壓、肝腎綜合征、自身免疫性肝炎等不良事件都是上市后，雖然不完全與PBC疾病本身無關(guān)系，但嚴(yán)重程度和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比例的增加，是個(gè)難以忽視的問題。
但目前FXR激動(dòng)劑的開發(fā)也不會(huì)被放棄，大多候選化合物基本都是基于奧貝膽酸結(jié)構(gòu)的改造，以期增強(qiáng)療效和減少不良事件，處于臨床后期開發(fā)的其他FXR激動(dòng)劑有諾華的tropifexor、Enanta的EDP-305和正大天晴的TQA3526。
成神經(jīng)纖維生長因子機(jī)制新藥備受關(guān)注
成神經(jīng)纖維生長因子（FGF）機(jī)制備受到關(guān)注，源于兩個(gè)最近公布了好消息的藥物，Efruxifermin和aldafermin，分別為FGF21融合蛋白和FGF19衍生物。FGF是一組結(jié)構(gòu)相似蛋白質(zhì)的超家族，具有自分泌、旁分泌和/或內(nèi)分泌活性。FGF19由回腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生，膽汁酸從膽囊輸送至腸道，以幫助脂質(zhì)消化，同時(shí)激活類法尼醇x受體，其是關(guān)鍵的腸FGF19調(diào)節(jié)因子。因此，F(xiàn)GF19在NAFLD中發(fā)現(xiàn)受損，是肝 臟膽汁酸代謝平衡失調(diào)。而FGF21的表達(dá)比FGF19更廣泛，它主要由肝 臟合成，以應(yīng)對(duì)空腹、高脂低碳飲食、糖尿病和肥胖，通過調(diào)節(jié)胰島素敏感度來維持正常脂質(zhì)代謝，在肝損傷后，也發(fā)現(xiàn)FGF21能作為保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。
Efruxifermin的II期名為BALANCED的結(jié)果，48%（19/40）的患者在16周由活檢顯示至少一級(jí)的纖維化改善，且無NASH惡化，其中28%的患者獲得二級(jí)的纖維化改善。與同類藥物相比，在治療后能通過活檢確定NASH組織學(xué)改善，比影像學(xué)更有說服力。從安全性看，Efruxifermin兩個(gè)劑量組均可減輕體重，無 LDL增加，血糖控制和血脂異常均有改善，這對(duì)于多數(shù)合并心血管疾病的NASH患者來說是個(gè)很好的改善。Aldafermin的二期試驗(yàn)結(jié)果相對(duì)于安慰劑組也顯示出了相當(dāng)?shù)睦w維化改善，但與靶點(diǎn)相關(guān)的LDL有升高，需要同服他汀類藥物來控制。目前FGF機(jī)制藥物成為NASH治療最有力競(jìng)爭(zhēng)者之一，目前與PPAR或FXR激動(dòng)劑相比唯一可能的不足是需要注射用藥。
唯一一個(gè)PPAR激動(dòng)劑在NASH繼續(xù)前行
過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是在代謝、炎癥和纖維發(fā)生中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)功能的核受體，PPAR激動(dòng)劑也是在NASH新藥開發(fā)中的熱門靶點(diǎn)，這就包括了曾經(jīng)領(lǐng)先的可能是最先批準(zhǔn)于NASH的PPAR激動(dòng)劑，Genfit的elafibranor，PPARα/δ雙重激動(dòng)劑，但其III期試驗(yàn)RESOLVE-IT在兩個(gè)FDA認(rèn)定的組織學(xué)終點(diǎn)，相對(duì)于安慰劑組均未有顯著性改善，兩個(gè)結(jié)果及其他代謝相關(guān)的次要終點(diǎn)都無法體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。另一個(gè)PPARδ激動(dòng)劑，CymaBay的seladelpar，因?yàn)镹ASH IIb期臨床研究分析發(fā)現(xiàn)了“不典型的組織學(xué)結(jié)果”，包括界面性肝炎，和膽道損傷，意味著seladelpar可能不僅沒有減少患者肝脂肪，反而會(huì)導(dǎo)致肝損傷，而在去年暫停了在NASH的試驗(yàn)，今年重啟了試驗(yàn)轉(zhuǎn)為主攻奧貝膽酸批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），目前與奧貝膽酸的結(jié)果相比，也許能為PBC患者提供更優(yōu)的治療選擇。
而泛PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor是目前在NASH唯一前行的PPAR激動(dòng)劑，在II期試驗(yàn)中達(dá)到了兩項(xiàng)NASH組織學(xué)主要終點(diǎn)，從下圖與其他類型藥物II、III期試驗(yàn)結(jié)果橫向比較，結(jié)果還是很亮眼的，這有可能表明靶點(diǎn)所有PPAR亞型，特別是PPAR-γ的重要性。
除了針對(duì)NASH較晚期階段的以抗纖維化為主的藥物，以避免惡化為肝硬化的開發(fā)藥物之外，代謝類藥物目前大概占NASH新藥開發(fā)的1/3左右，這就包括了諾和諾德的索馬魯肽，已獲FDA突破性療法認(rèn)定，盡管在II期試驗(yàn)中，僅達(dá)到18個(gè)月NASH改善且纖維化無惡化的終點(diǎn)，但肝纖維化改善的終點(diǎn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但通過調(diào)節(jié)代謝來實(shí)現(xiàn)的肝纖維化，可能需要更長時(shí)間的試驗(yàn)才能證明。這也是NASH代謝類藥物的一個(gè)難點(diǎn)，開發(fā)臨床周期相對(duì)會(huì)較長，且對(duì)于心血管或糖尿病等并發(fā)疾病沒有惡化風(fēng)險(xiǎn)，但治療人群也會(huì)更廣，輕中度肝纖維化患者（F1-2）可以使用以減少炎癥和初始纖維化為目標(biāo)的代謝類單藥治療，更嚴(yán)重的肝纖維化患者F3-4（代償性肝硬化）可在此基礎(chǔ)上增加抗肝纖維化的藥物治療。
國內(nèi)NASH臨床研發(fā)進(jìn)度較快的有歌禮ASC40、君圣泰HTD1801、眾生藥業(yè)ZSP1601、拓臻TERN-101等處于臨床2期階段，福建廣生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、東陽光藥HEC96718等處于臨床I期階段。
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