12月7日，輝瑞和基因治療公司Sangamo Therapeutics在第62屆美國血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上共同宣布了針對(duì)嚴(yán)重血友病A患者的研究性基因療法Giroocotogene fitelparvovec（又稱SB-525或PF-07055480）1/2期臨床研究Alta的最新隨訪數(shù)據(jù)，包括最長(zhǎng)治療時(shí)間85周的患者數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在接受該基因療法高劑量3x1013vg/kg隊(duì)列中的5名患者均至少隨訪一年，所有患者均保持了持續(xù)的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通過顯色分析發(fā)現(xiàn)，從第9周到第52周，治療組內(nèi)FVIII活性中位數(shù)為56.9%，幾何平均FVIII活性為70.4%。
此外，接受3×1013vg/kg劑量隊(duì)列的所有患者在治療后9周內(nèi)均達(dá)到穩(wěn)定的FVIII活性，而且在第一年內(nèi)沒有出現(xiàn)出血事件和FVIII輸注需求。截止到2020年8月31日，一名患者發(fā)生目標(biāo)關(guān)節(jié)出血需要FVIII治療，但該病例也是發(fā)生在第52周治療之后。
Alta研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量范圍、多中心1/2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估giroocotogene fitelparvovec在嚴(yán)重血友病A患者中的安全性和耐受性。11名平均年齡在30歲（范圍18-47歲）的男性患者被分配到四個(gè)劑量組（9x1011 vg/kg，2名患者；2 x 1012 vg/kg，2名患者，1x1013 vg/kg，2名患者；3 x 1013 vg/kg，5名患者）。在對(duì)研究中的所有患者進(jìn)行一年的隨訪后，每6個(gè)月對(duì)參與者進(jìn)行一次評(píng)估，直到他們進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪研究。
該研究還證明，giroocotogene fitelparvovec總體上耐受性良好。如前所述，3 x 1013 vg/kg劑量隊(duì)列中僅有一名患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，包括低血壓（3級(jí)）和發(fā)熱（2級(jí)）、伴有頭痛和心動(dòng)過速癥狀，這些均在注射該藥物后6小時(shí)出現(xiàn)，并在24小時(shí)內(nèi)完全消除。截止8月31日，未報(bào)告其他與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
但輝瑞也指出，在3 x 1013 vg/kg劑量隊(duì)列中的5例患者中，4例接受了皮質(zhì)類固醇治療，以提高肝酶（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT）水平。3例患者隨后出現(xiàn)對(duì)皮質(zhì)類固醇有反應(yīng)的ALT升高。所有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)作都通過口服皮質(zhì)類固醇完全解決，截止8月31日，沒有試驗(yàn)參與者使用皮質(zhì)類固醇，52周后也沒有開始使用皮質(zhì)類固醇。
輝瑞和Sangamo計(jì)劃在3x1013vg/kg劑量隊(duì)列中的所有5名患者至少隨訪兩年后，提供Alta研究的進(jìn)一步隨訪數(shù)據(jù)。血友病A患者體內(nèi)正常FVIII所需的蛋白質(zhì)缺乏，自發(fā)性出血以及受傷或手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。這是一種需要持續(xù)監(jiān)測(cè)和治療的終生疾病。而兩家藥企認(rèn)為，該在研基因療法有可能成為血友病A患者目前繁重的治療標(biāo)準(zhǔn)的替代品。
輝瑞和Sangamo此次也介紹了3期研究AFFINE（NCT04370054），這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂研究，旨在評(píng)估單次注射giroocotogene fitelparvovec對(duì)60多名患有中重度至重度血友病A的成年男性參與者的有效性和安全性。符合條件的研究參與者將在一項(xiàng)3期研究（NCT03587116）中完成至少6個(gè)月的常規(guī)FVIII預(yù)防性治療，以收集療效和所選安全性參數(shù)的預(yù)處理數(shù)據(jù)。該研究主要終點(diǎn)是giroocotogene fitelparvovec治療12個(gè)月后對(duì)患者年化出血率（ABR）的影響，將與之前FVIII預(yù)防性替代治療的ABR相比較。次要終點(diǎn)包括研究開始穩(wěn)定狀態(tài)下和注射giroocotogene fitelparvovec后12個(gè)月的FVIII活性水平。
在研性基因療法giroocotogene fitelparvovec包含一個(gè)重組腺相關(guān)病毒血清型6載體（AAV6），以編碼B結(jié)構(gòu)域缺失的人FVIII的互補(bǔ)脫氧核糖核酸。該療法的表達(dá)盒是為FVIII蛋白的最佳肝特異性表達(dá)而設(shè)計(jì)的，并支持載體的高產(chǎn)量生產(chǎn)；其轉(zhuǎn)錄盒包含對(duì)肝 臟特異性啟動(dòng)子模塊、FVIII轉(zhuǎn)基因、合成多聚腺苷酸信號(hào)和載體主干序列的多因子修飾。目前，美國FDA已授予該療法孤兒藥、快速通道和再生醫(yī)學(xué)高級(jí)治療（RMA）稱號(hào)；歐洲藥品管理局（EMA）也對(duì)其頒發(fā)了孤兒藥稱號(hào)。Giroocotogene fitelparvovec是Sangamo和輝瑞之間針對(duì)血友病A基因治療全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議的一部分。2019年末，Sangamo將該療法的生產(chǎn)技術(shù)和新藥研究（IND）申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓給了輝瑞。
參考來源：
1.Pfizer and Sangamo Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Factor VIII Activity Levels in 3x1013 VG/KG Cohort Through One Year Following Hemophilia A Gene Therapy
2.PFIZER AND SANGAMO ANNOUNCE UPDATED PHASE 1/2 RESULTS SHOWING SUSTAINED FACTOR VIII ACTIVITY LEVELS AND NO BLEEDING EVENTS OR FACTOR USAGE IN 3E13 VG/KG COHORT FOLLOWING GIROCTOCOGENE FITELPARVOVEC (SB-525) GENE THERAPY
3.Update for the Alta Study, a Phase 1/2 Gene Therapy Trial of Giroctocogene Fitelparvovec (SB-525) in Adults With Severe Hemophilia A
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