近年來(lái)，除腫瘤藥物開(kāi)發(fā)依舊火熱外，全球新藥獲批的趨勢(shì)之一即為罕見(jiàn)病-孤兒藥數(shù)量的增多。然而，罕見(jiàn)病雖然病種繁多病系龐大，但單一罕見(jiàn)病的臨床需求依舊很難得到滿足。如庫(kù)欣綜合征，近20年僅上市了2款新藥，其臨床需求和臨床問(wèn)題還有很大的技術(shù)空間。
庫(kù)欣綜合征疾病介紹
庫(kù)欣綜合征(Cushing syndrome)，1912年由Harvey Cushing首先報(bào)道，是各種病因造成腎上腺分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素(主要是皮質(zhì)醇)所致病癥的總稱，其中最多見(jiàn)者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌亢進(jìn)引起的臨床類型。
臨床表現(xiàn)主要為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等；男女之比約為1:5；全球患病率約為1～9人/10萬(wàn)人。
庫(kù)欣綜合征發(fā)病機(jī)制
庫(kù)欣綜合征的發(fā)病機(jī)制主要分為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性，及ACTH非依賴性。ACTH依賴性主要是由于ACTH分泌過(guò)多，刺激雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，分泌大量皮質(zhì)醇；根據(jù)ACTH來(lái)源不同其又分為內(nèi)源性與外源性。ACTH非依賴性主要是由于腎上腺皮質(zhì)腺癌或腺癌分泌大量皮質(zhì)醇導(dǎo)致，血中皮質(zhì)醇水平高，反饋抑制的垂體分泌ACTH，使無(wú)病變的腎上腺皮質(zhì)萎縮。另外，結(jié)節(jié)性腎上腺增生是一種特殊類型，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確；而腎上腺皮質(zhì)癌占庫(kù)欣綜合征的5％，病情重，進(jìn)展快。
庫(kù)欣綜合征藥物治療
在藥物治療方面，目前臨床主要還在使用一些老藥，以及一些超說(shuō)明書使用的藥物；如糖皮質(zhì)激素、美替拉酮、卡麥角林、酮康唑、米非司酮、甲吡酮，米托坦和依托咪酯。PS：上述藥物中明確獲批庫(kù)欣綜合征的品種有美替拉酮、酮康唑、米非司酮。
2000-2020年上市的2款新藥
近20年，庫(kù)欣綜合征的全球藥物開(kāi)發(fā)，進(jìn)展很慢。僅僅上市的2款新藥，均由諾華公司開(kāi)發(fā)，分別是2012年獲批上市的六肽生長(zhǎng)抑素類似物帕瑞肽，以及2020年獲批上市的11-β羥化酶抑制劑Osilodrostat。
Osilodrostat（2020）
由諾華開(kāi)發(fā)，為一種11-β羥化酶抑制劑，來(lái)控制腎上腺皮質(zhì)醇的體內(nèi)合成。2013年，F(xiàn)DA授予Osilodrostat治療庫(kù)欣氏綜合征的孤兒藥資格；2020年1月獲EMA批準(zhǔn)上市，2020年3月獲FDA批準(zhǔn)上市；而用于治療垂體ACTH分泌的NDA也在EMA申請(qǐng)當(dāng)中。國(guó)內(nèi)，臨床適應(yīng)癥庫(kù)欣綜合征、垂體ACTH分泌過(guò)多均處于臨床III期。
PS：關(guān)鍵3期研究LINC-3共納入137例持續(xù)性或復(fù)發(fā)性庫(kù)欣病或無(wú)法進(jìn)行外科手術(shù)的新發(fā)庫(kù)欣病患者，分為開(kāi)放標(biāo)簽計(jì)量滴定期、維持期、雙盲隨機(jī)停藥期和開(kāi)放標(biāo)簽osilodrostat治療期4個(gè)階段，主要終點(diǎn)為8周隨機(jī)停藥期結(jié)束后，平均尿游離皮質(zhì)醇在正常范圍內(nèi)，且在第26周時(shí)未增加劑量的患者比例。8周隨機(jī)停藥期結(jié)束時(shí)，osilodrostat治療組患者中維持平均尿游離皮質(zhì)醇正常的比例顯著高于安慰劑組（86% vs. 29%）；24周時(shí)mUFC正常且在第12周時(shí)未增加劑量的患者比例為（53％），達(dá)到試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。在48周的研究結(jié)束時(shí)，66％的患者mUFC水平保持正常。且伴隨皮質(zhì)醇水平改善的還有心血管和代謝參數(shù)的改善，耐受性良好。
帕瑞肽
由諾華開(kāi)發(fā)，為一種環(huán)六肽生長(zhǎng)抑素類似物，通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，使皮質(zhì)醇分泌降低。2012年4月獲EMA批準(zhǔn)上市，2012年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，2015年5月獲CFDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)專門用于治療手術(shù)后復(fù)發(fā)或無(wú)法手術(shù)的成年Cushing病患者的藥物。同時(shí)，臨床還用于肢端肥大癥、垂體ACTH分泌過(guò)多的治療。
一項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，帕瑞肽可治療手術(shù)失敗或無(wú)法手術(shù)治療的Cushing病患者；該藥可使患者體內(nèi)皮質(zhì)醇水平維持在正常水平；半數(shù)新患者在用帕瑞肽開(kāi)始治療一個(gè)月后體內(nèi)皮質(zhì)醇水平達(dá)到正常，并能持續(xù)維持9個(gè)月；有少數(shù)先前服藥的患者三年后體內(nèi)皮質(zhì)醇水平仍然正常。
未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)
除以上已上市藥物外，全球當(dāng)前僅有2個(gè)品種處于臨床III期階段；分別為Corcept Therapeutics公司的Relacorilant，以及Strongbridge Biopharma公司的Levoketoconazole。
就開(kāi)發(fā)公司而言，Corcept Therapeutics公司是一家靶向于治療嚴(yán)重代謝、**障礙和腫瘤疾病的商業(yè)公司，如上述介紹的米非司酮，即為該公司開(kāi)發(fā)的品種；而Relacorilant這個(gè)品種，于2018年即獲得了FDA授予relacorilant治療CS的孤兒藥資格認(rèn)定；同時(shí)垂體ACTH分泌過(guò)多、胰 腺導(dǎo)管癌的適應(yīng)癥也處于臨床III期；卵巢癌、腹膜癌、輸軟管癌等適應(yīng)癥處于臨床II期。
而Strongbridge Biopharma公司開(kāi)發(fā)的Levoketoconazole，臨床用于治療內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征的適應(yīng)癥，也同時(shí)獲得了FDA和EMA所授予的孤兒藥資格；且臨床試驗(yàn)用于治療垂體ACTH分泌過(guò)多的適應(yīng)癥也處于臨床III期。
參考來(lái)源：
1.https://doi.org/10.1016/j.ecl.2020.05.003
2.https://www.businesswire.com/news/home/20200716005703/en
3.https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cushing-syndrome/symptoms-causes/syc-20351310
4.http://www.raredisease.cn/index!queryWord?queryWord=%E5%BA%93%E6%AC%A3%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81
5.Global Real-world Study Supports Signifor’s Long-term Benefits
6.Pharmaproject date/ cnki date.
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