卡瑞利珠單抗作為恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑，是一種人源化的IgG4單抗，無(wú)抗體依賴性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞**（CDC）作用，從而可有效降低T細(xì)胞耗竭，有助于發(fā)揮持續(xù)抑瘤作用。臨床前的體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示卡瑞利珠單抗具有獨(dú)特的結(jié)合表位，親和力與藥效更強(qiáng)，在體內(nèi)對(duì)PD-1受體的占有率高，且時(shí)間持久，在第22天占有率仍然＞95%，其IC50和EC50更低，分別為0.7nM和0.38nM，促進(jìn)T細(xì)胞釋放IFNγ能力更強(qiáng)?？ㄈ鹄閱慰乖隗w內(nèi)分布適當(dāng)，半衰期較短，僅5.5天，可實(shí)現(xiàn)藥物的快速清除，安全性和耐受性較好1。

       自2015年起，卡瑞利珠單抗已在國(guó)內(nèi)外開展了一系列治療多種惡性腫瘤的I-III期臨床研究，于2019年5月NMPA獲批上市，用于至少經(jīng)過(guò)2線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療。隨后，卡瑞利珠單抗一路“開掛”。在2020年，陸續(xù)獲批肝癌、食管癌、肺癌領(lǐng)域相關(guān)適應(yīng)癥，是目前擁有適應(yīng)癥最多的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。

       2020年，除獲批3項(xiàng)適應(yīng)癥外，卡瑞利珠單抗在研究進(jìn)展上也大獲豐收，在肝癌、卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、宮頸癌等領(lǐng)域均有重要研究數(shù)據(jù)公布。今年2月，由秦叔逵教授牽頭的卡瑞利珠單抗單藥治療晚期肝細(xì)胞癌的研究率先登錄The Lancet Oncology，客觀緩解率14.7%，預(yù)計(jì)6個(gè)月總生存率為74.4%2。緊接著5月，黃鏡教授牽頭的卡瑞利珠單抗二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的ESCORT研究再次登上The Lancet Oncology，中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月3。在隨后的ASCO、ESMO年會(huì)上，卡瑞利珠單抗大放異彩，多項(xiàng)單藥或聯(lián)合治療的研究入選大會(huì)報(bào)告。今年10月，黃欣教授牽頭的CLAP研究，在Journal of Clinical Oncology公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替治療晚期宮頸癌患者的數(shù)據(jù)，ORR為55.6%4。11月，王潔教授牽頭的PASSION研究正式發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology，為廣泛期小細(xì)胞肺癌的二線治療提供了免疫聯(lián)合靶向（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）的新證據(jù)5?？ㄈ鹄閱慰篂槎喾N惡性腫瘤的免疫治療提供了中國(guó)人群數(shù)據(jù)（表1）。

       近日，CameL研究結(jié)果12再次俘獲了眾人的眼球，該研究全文于2020年12月19日在The LANCET Respiratory Medicine在線公布（IF 25.094）。

       該研究入組412例EGFR或ALK突變陰性的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，1：1隨機(jī)接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，試驗(yàn)組）或化療（培美曲塞和卡鉑，對(duì)照組）治療4-6周期后，予以培美曲塞±卡瑞利珠單抗（試驗(yàn)組）或培美曲塞（對(duì)照組）維持治療。對(duì)照組發(fā)生疾病進(jìn)展的患者允許接受卡瑞利珠單抗單藥交叉治療，但卡瑞利珠單抗治療時(shí)間不超過(guò)2年（圖2）。

       根據(jù)盲法獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）評(píng)估的結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為11.3個(gè)月（95% CI 9.6–15.4）和8.3個(gè)月（95% CI 6.0–9.7）（HR=0.60，p=0.0001，圖3）。兩組12個(gè)月PFS率分別為49.6%(41.7%–57.1%)和35.1%(27.0%–43.2%)。PFS亞組分析也顯示，試驗(yàn)組的療效在各亞組層面均優(yōu)于對(duì)照組。截至2020年2月25日，中位隨訪時(shí)間為19.3個(gè)月，對(duì)照組的中位OS為20.5個(gè)月，而試驗(yàn)組的中位OS尚未達(dá)到，預(yù)測(cè)可達(dá)到27.9個(gè)月（HR=0.73，p=0.0117）。對(duì)于PD-L1表達(dá)水平≥1%的患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的的中位PFS分別為15.4個(gè)月和9.9個(gè)月（HR=0.56，p=0.0011）。PFS亞組分析也顯示，試驗(yàn)組的療效在各亞組層面均優(yōu)于單純化療組。

       試驗(yàn)組和對(duì)照組客觀緩解率（ORR）分別為60.5%（124/205）和38.6%（80/207），p＜0.0001；兩組疾病控制率（DCR）分別為87.8%和74.4%，p=0.0003。緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）分別為17.6個(gè)月和9.9個(gè)月；至疾病緩解時(shí)間（TTR）分別為1.5個(gè)月和2.7個(gè)月。

       安全性方面，試驗(yàn)組和對(duì)照組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率分別為69%和47%。最常見的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）包括反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP，78%），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（12%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（11%）和甲狀腺功能減退（10%）。在發(fā)生RCCEP患者中，77%患者為1/2級(jí)，僅有2例（<1%）患者發(fā)生3級(jí)RCCEP。

       在目前所有已公布的NSCLC一線治療重要III期研究中，CameL研究所展現(xiàn)的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案獲得的更高ORR、更長(zhǎng)PFS和OS，也已寫入2020 CSCO指南，作為IV期非鱗NSCLC一線推薦治療方案，為中國(guó)晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者帶來(lái)更多治愈希望。

       2020年，只是卡瑞利珠單抗征程的開端，未來(lái)卡瑞利珠單抗還有更多的數(shù)據(jù)及驚喜等待著我們。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鼻咽癌的適應(yīng)癥申請(qǐng)已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心納入優(yōu)先審評(píng)，同時(shí)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌及食管鱗癌的兩項(xiàng)III期研究均已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，都將于近期提交上市申請(qǐng)。另外卡瑞利珠單抗聯(lián)合新藥法米替尼二線治療晚期宮頸癌的療法也已被CDE納入突破性治療品種公示。期待未來(lái)卡瑞利珠單抗更多數(shù)據(jù)問(wèn)世，也希望卡瑞利珠單抗給臨床帶來(lái)更多獲益，造福更多腫瘤患者。

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