血液制品的出現(xiàn)起源于上世紀(jì)40年代，到現(xiàn)在只有七十年左右的時(shí)間。美國(guó)哈佛大學(xué)E. J. Cohn教授與其工作小組發(fā)明出一種被稱為低溫乙醇法的工藝從人血中提純了人血清白蛋白，第一種血液制品從此誕生。

       人血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%～60%，濃度達(dá)38~48g/L，是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)與滲透壓，在機(jī)體中具有重要的生理功能。肝 臟每天約合成12g的白蛋白。HSA屬于一種單鏈無(wú)糖基化蛋白質(zhì)，組成為585個(gè)氨基酸，分子量是66.5 kD，等電點(diǎn)介于4.7～4.9。

       人血清白蛋白被稱為血液里的“黃金救命藥”。人血清白蛋白是從健康人的血液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內(nèi)，臨床上主要被用于以下適應(yīng)癥：（1）失血?jiǎng)?chuàng)傷、燒傷引起的休克；（2）晚期癌癥患者的維持治療；（3）腦水腫及損傷引起的顱壓升高；（4）癌癥、肝硬化及腎病引起的水腫或腹水；（5）低蛋白血癥的防治；（6）新生兒高膽紅素血癥；（7）心肺分流術(shù)、燒傷或血液透析的輔助治療、成人呼吸窘迫綜合征，是臨床急救的一種特殊藥品。

       在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，人血清白蛋白不僅可以作為藥物直接經(jīng)靜脈注射使用，而且還可以作為優(yōu)良的藥物載體，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)效，也可以作為**等生物制劑的穩(wěn)定劑使用，或作為CHO等細(xì)胞的培養(yǎng)基使用。

       人血清白蛋白市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局

       由于人血清白蛋白來(lái)源于血液制品，而在我國(guó)血液資源相對(duì)緊缺，所以人血清白蛋白的價(jià)格也比較昂貴。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年中國(guó)人血清白蛋白行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為238.44億元，同比增長(zhǎng)9.1%。

       2019年國(guó)內(nèi)人血清白蛋白批簽發(fā)總量（以10g/支規(guī)格折算）為4731.08萬(wàn)支，同比增長(zhǎng)0.6%，其中國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量為1922.97萬(wàn)支（+0.9%）、進(jìn)口人血白蛋2808.11萬(wàn)支（+0.3%）。2019年年進(jìn)口人血清白蛋白占比達(dá)59.35%。

       2020年1-10月，人血白蛋白批簽發(fā)總量為4884萬(wàn)支（以10g/支規(guī)格折算），同比增長(zhǎng)18%。其中，國(guó)產(chǎn)人血白蛋白批簽發(fā)總量為1810萬(wàn)支（同比+4%），占比為37%；進(jìn)口人血白蛋白批簽發(fā)總量為3073萬(wàn)支（同比+28%），占比為63%。

       2020年1-10月，在進(jìn)口企業(yè)中，杰特貝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奧克特琺瑪（Octa-pharma）占據(jù)主要進(jìn)口市場(chǎng)份額，分別為1137、660、656和566萬(wàn)支，同比增速分別為+6%、+51%、+12%和+100%。

       2020年1-10月，共14家國(guó)產(chǎn)企業(yè)獲批人血白蛋白。其中，天壇生物、泰邦生物、上海萊士、華蘭生物占據(jù)主要國(guó)產(chǎn)批發(fā)市場(chǎng)份額，批簽發(fā)量分別為400、300、252和210萬(wàn)支，同比增速分別為5%、-13%、18%和9%，市場(chǎng)份額分別為22%、17%、14%和12%。

       重組人血清白蛋白的國(guó)際情況

       我國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)一直處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，受制于原料血漿供應(yīng)、國(guó)外大型企業(yè)席卷的影響，國(guó)內(nèi)血液制品企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。中國(guó)是人口大國(guó)，對(duì)人血清白蛋白的需求旺盛。目前臨床上應(yīng)用的人血清蛋白主要來(lái)自于血液提取，然而人類血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等傳染性疾病因子，且即使經(jīng)過(guò)純化工藝也難以保證病毒不會(huì)帶入產(chǎn)品中；另一方面血液供應(yīng)也有限，特別是近年來(lái)生物醫(yī)藥快速發(fā)展，人血清白蛋白作為工業(yè)原輔料的需求量越來(lái)越大，使本來(lái)臨床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，尋找血液替代品迫在眉睫。

       事實(shí)上，國(guó)際上從1981年開(kāi)始就試圖通過(guò)基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白，如今已經(jīng)過(guò)去30多年，一直沒(méi)有獲得突破性進(jìn)展。日本三菱田邊制藥株式會(huì)社2008年重組人血清白蛋白Medway作為注射劑上市，但是由于被發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌篡改，2009年3月，厚生勞動(dòng)省向三菱公司下達(dá)停止制造業(yè)務(wù)的命令。英國(guó)諾維信生物醫(yī)藥公司的重組人血清白蛋白作為藥用輔料保護(hù)劑應(yīng)用于美國(guó)Merck公司的麻風(fēng)腮三聯(lián)**；另外作為培養(yǎng)基級(jí)和人干細(xì)胞培養(yǎng)級(jí)產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用；2014年在中國(guó)作為藥用輔料申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)。美國(guó)VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現(xiàn)在水稻胚乳細(xì)胞中表達(dá)重組人血清白蛋白，實(shí)現(xiàn)試劑銷售。

       重組人血清白蛋白的國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)

       以下對(duì)國(guó)內(nèi)重組人血清白蛋白的相關(guān)企業(yè)及臨床進(jìn)展作一簡(jiǎn)單梳理。

       01華北制藥

       2011年由華北制藥研發(fā)的“藥用輔料級(jí)基因重組人血清白蛋白”獲得河北省食品藥品監(jiān)督管理局“藥品生產(chǎn)許可證”，標(biāo)志著這一填補(bǔ)國(guó)內(nèi) 空白的重組人血清白蛋白技術(shù)已經(jīng)成熟，具備了產(chǎn)業(yè)化能力，華北制藥也成為繼英國(guó)、日本兩家企業(yè)之后第三家實(shí)現(xiàn)重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)。公司已建成重組人血清白蛋白項(xiàng)目一期產(chǎn)能6噸，輔料用途基因重組人血清白蛋白正在開(kāi)展與**結(jié)合的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。培養(yǎng)基用途重組人血清白蛋白目前為公斤級(jí)銷售，尚未形成規(guī)模銷售。

       02 武漢禾元

       武漢禾元利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現(xiàn)在水稻胚乳細(xì)胞中表達(dá)重組人血清白蛋白，建成年產(chǎn)1噸的生產(chǎn)線。2019年8月10日，武漢禾元生物利用水稻胚乳細(xì)胞表達(dá)平臺(tái)研發(fā)的生物藥“植物源重組人血清白蛋白注射液”獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。

       目前，植物源重組人血清白蛋白注射液在美國(guó)完成了I期臨床研究，結(jié)果顯示，植物源重組人血清白蛋白具有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球獲得了41項(xiàng)涉及技術(shù)平臺(tái)以及與重組人血清白蛋白相關(guān)的發(fā)明專利授權(quán)。該項(xiàng)目還獲得了多個(gè)國(guó)家科技部重大專項(xiàng)、國(guó)家發(fā)改委、湖北省、武漢市等重要科技項(xiàng)目的立項(xiàng)支持。

       03 海正藥業(yè)

       2017年獲得重組人血清白蛋白的藥物臨床試驗(yàn)批件，2019年由于技術(shù)難度大失去生產(chǎn)車間及技術(shù)團(tuán)隊(duì)，終止項(xiàng)目。

       04 通化安睿特生物制藥公司

       通化安睿特生物制藥公司由通化東寶集團(tuán)和上海安睿特生物醫(yī)藥科技公司合資7.6億元成立，重組人血清白蛋白項(xiàng)目作為國(guó)家重大新藥創(chuàng)制的“三重項(xiàng)目”和吉林省重點(diǎn)扶持的“雙十項(xiàng)目”工程，已于2018年4月正式建成十萬(wàn)升發(fā)酵、純化和制劑聯(lián)動(dòng)的自動(dòng)化生物制藥一期工廠，并于去年6月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院正式開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

       現(xiàn)單次給藥及多次給藥7個(gè)劑量組80例健康受試者已全部完成入組，情況良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物安全性良好。目前正在通化市中心醫(yī)院正式開(kāi)展Ⅰb期臨床試驗(yàn)。今年，企業(yè)將規(guī)劃建設(shè)集研發(fā)和制造于一體的重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)園，占地面積達(dá)1000畝，全部達(dá)產(chǎn)后可以生產(chǎn)重組人血清白蛋白100噸，將滿足15%的市場(chǎng)需求。

       從開(kāi)始研究到現(xiàn)在，重組人血清白蛋白已經(jīng)經(jīng)歷了近40年的歷程，但是目前仍然沒(méi)有臨床級(jí)的產(chǎn)品上市，這主要是受到重組人血清白蛋白的產(chǎn)量問(wèn)題、成本問(wèn)題、規(guī)?；瘑?wèn)題、純度問(wèn)題、雜質(zhì)（內(nèi)毒素）檢測(cè)和去除問(wèn)題等多種因素的限制。未來(lái)，隨著現(xiàn)代DNA重組技術(shù)、大規(guī)模培養(yǎng)和純化技術(shù)的發(fā)展，重組人血清白蛋白將代替人血清白蛋白，成為新的重磅級(jí)生物藥物。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 中國(guó)銀行證券行業(yè)動(dòng)態(tài)報(bào)告

       [2] 華經(jīng)情報(bào)網(wǎng)

       [3] 王宗太, 馬寧寧. 重組人血白蛋白工業(yè)應(yīng)用研究進(jìn)展. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥, 2017, 24(19):7-10

       [4] 華北制藥公司公告

       [5] 武漢禾元官網(wǎng)

       [6] 海正藥業(yè)公司公告

       [7] http://jl.sina.com.cn/news/m/2020-01-06/detail-iihnzahk2333458.shtml