記者 |原祎鳴
編輯 |謝欣
1月11日，禮來公司宣布，其阿爾茨海默癥在研新藥donanemab在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。與安慰劑相比，donanemab可顯著減緩早期阿爾茲海默病疾病進(jìn)展，患者認(rèn)知和日常功能復(fù)合指標(biāo)（iADRS）下降較安慰劑減緩了32%。該消息公布后便迅速引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。
根據(jù)國際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)發(fā)布的《2018年世界阿爾茨海默癥報(bào)告》，截至2018年，全球共有5000萬阿爾茨海默癥患者，社會(huì)相關(guān)成本達(dá)1萬億美元，而隨著人口老齡化的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年全球阿爾茨海默癥患者將會(huì)達(dá)到8200萬人，2050年將達(dá)到1.52億人。
但幾十年來，阿爾茨海默癥臨床尚缺乏有效的治療方法，唯一可用的治療方法是試圖恢復(fù)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物，但這類藥物只能對(duì)癥治療，并且最多只有適度的效果。
另一方面，根據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)2018年發(fā)布的報(bào)告，阿爾茨海默癥藥物研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，在1998-2017年期間，全球已有146個(gè)阿爾茨海默癥藥物在臨床中遭遇失敗，其中不乏許多已進(jìn)入三期測(cè)試階段的項(xiàng)目，而僅有4個(gè)藥物最終成功上市。
此次禮來的donanemab則是一款靶向N3pG-β淀粉樣蛋白（β-amyloid）單抗，本次2期臨床試驗(yàn)總計(jì)入組了272名早期阿爾茨海默病患者。這些患者在加入臨床試驗(yàn)時(shí)不但接受了認(rèn)知能力的檢測(cè)，還通過成像手段對(duì)大腦的淀粉樣蛋白和tau蛋白的沉積進(jìn)行了檢測(cè)。他們分別被隨機(jī)分組接受donanemab和安慰劑的治療。
在接受治療76周之后，對(duì)評(píng)估認(rèn)知能力和日常功能的綜合指標(biāo)的分析顯示，與安慰劑組相比，donanemab組的綜合指標(biāo)降低速度延緩了32%，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。
此外，對(duì)淀粉樣蛋白沉積的成像檢測(cè)顯示，接受donanemab治療的患者大腦中的淀粉樣斑塊大幅度減少。根據(jù)一份使用名為Centiloid的評(píng)估淀粉樣蛋白水平量表，患者大腦中的淀粉樣斑塊水平平均下降了84個(gè)單位。他們的基線水平為108，而低于25被認(rèn)為是淀粉樣蛋白掃描結(jié)果為陰性，與健康人群相仿。
不過需注意的是，該試驗(yàn)為2期臨床試驗(yàn)，donanemab的最終療效還有待更大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)。
值得一提的是，近幾年來，阿爾茲海默癥相關(guān)藥物的研發(fā)幾乎都是基于“淀粉樣蛋白假說”。該假說的主要內(nèi)容為，阿爾茲海默癥患者的發(fā)病機(jī)制可以概括為，大腦內(nèi)異常沉積的淀粉樣蛋白（Aβ）導(dǎo)致阿爾茲海默患者大腦損傷和意識(shí)衰退，而同時(shí)，淀粉樣蛋白的異常堆積也會(huì)導(dǎo)致該蛋白的降解出現(xiàn)問題。
但此前已有多個(gè)由于基于“淀粉樣蛋白假說”的臨床藥物相繼折戟，學(xué)界業(yè)界也開始重新審視此理論，對(duì)這一假說的質(zhì)疑未曾停止。
不過，雖然多個(gè)基于淀粉樣蛋白假說機(jī)制研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥均遭失敗，但也并非沒有曙光出現(xiàn)。除了本次donanemab的二期積極數(shù)據(jù)外，美國渤健與日本衛(wèi)材開發(fā)的淀粉樣蛋白機(jī)制藥物aducanumab也已在歐美遞交上市申請(qǐng)，aducanumab可謂是最近幾年最受關(guān)注的在研阿爾茨海默癥新藥，但其三期臨床試驗(yàn)過程歷經(jīng)波折，試驗(yàn)數(shù)據(jù)也備受爭(zhēng)議。如果獲得批準(zhǔn)，其將成為在美國數(shù)十年來首 個(gè)旨在延緩阿爾茨海默病進(jìn)展的療法。
此外，也有一部分原因是由于早期FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）對(duì)阿爾茨海默癥藥物的臨床藥效判定標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)認(rèn)知能力和記憶的改善。但早期阿爾茲海默癥患者并沒有這兩個(gè)方面的表現(xiàn)，而晚期的重癥患者如果藥物效果不夠強(qiáng)又很難展示出藥物的療效，因此大量藥物在臨床階段折戟。
此外，阿爾茲海默癥的早期檢查困難也使藥物的研發(fā)難度雪上加霜。目前阿爾茲海默癥的臨床確診仍然嚴(yán)重依賴核磁共振成像，PET成像，腦脊液蛋白標(biāo)記物定量等創(chuàng)傷較大或成本較高的檢測(cè)方法。在很多人不愿意承受高成本高創(chuàng)傷的情況下，依賴神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)等檢查方法就成了普遍方法。
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